Micofenolato mofetilo Normon 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Micofenolato mofetilo Normon 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

 

Cada comprimido contiene 250 mg de micofenolato  mofetilo.

Cada comprimido contiene 500 mg de micofenolato  mofetilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Micofenolato mofetilo Normon 250 mg: Comprimidos de color rosáceo, redondos y biconvexos.

Micofenolato mofetilo Normon 500 mg: Comprimidos de color rosáceo, alargados y biconvexos.

 

Micofenolato mofetilo está indicado, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes adultos y pediátricos (de 1 a 18 años de edad) sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.

El tratamiento debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.

 

Posología

 

Adultos

 

Trasplante renal

 

El tratamiento se debe iniciar en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en trasplantados renales es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria total = 2 g).

 

Trasplante cardíaco

El tratamiento se debe iniciar en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria total = 3 g).

 

Trasplante hepático

Se debe administrar micofenolato mofetilo intravenoso durante los 4 primeros días siguientes al trasplante hepático, y posteriormente se comenzará con micofenolato mofetilo oral, tan pronto como éste sea tolerado. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria total = 3 g).

 

 

Población pediátrica entre 1 y 18 años

La información sobre posología pediátrica de esta sección aplica a todas las presentaciones orales dentro del rango de medicamentos que contienen micofenolato mofetilo, como se considere apropiado. Las diferentes presentaciones orales no deben ser sustituidas sin supervisión clínica.

 

La dosis de inicio recomendada de micofenolato mofetilo en pacientes pediátricos con trasplante renal, cardíaco y hepático es de 600 mg/m2 (de superficie corporal) administrada por vía oral dos veces al día (dosis diaria total de inicio no superior a 2 g o 10 ml de suspensión oral).

 

Se debe individualizar la dosis y la presentación según la evaluación clínica. Si la dosis de inicio recomendada es bien tolerada pero no se alcanza una inmunosupresión clínicamente adecuada en pacientes pediátricos con trasplante cadíaco y hepático, la dosis se puede incrementar hasta 900 mg/m2 de superficie corporal dos veces al día (dosis máxima total diaria de 3 g, o 15 ml de suspensión oral). La dosis de mantenimiento recomendada para pacientes pediátricos con trasplante renal se mantiene en 600 mg/m2 dos veces al día (dosis máxima total diaria de 2 g o 10 ml de suspensión oral).

 

En aquellos pacientes que no pueden tragar cápsulas ni comprimidos y/o con una superficie corporal menor de 1,25 m2 se debe administrar el polvo para suspensión oral de micofenolato mofetilo debido al mayor riesgo de asfixia. Los pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m2 deben recibir una dosis de 750 mg dos veces al día de cápsulas de micofenolato mofetilo (dosis diaria total = 1,5 g). Los pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m2 deben recibir una dosis de 1 g dos veces al día de cápsulas o comprimidos de micofenolato mofetilo (dosis diaria total = 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario efectuar reducciones de dosis temporales o interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad de la reacción adversa.

 

 

Uso en poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en el trasplante renal y 1,5 g dos veces al día en los trasplantes cardiaco y hepático.

 

Insuficiencia renal

En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), se deben evitar dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardiaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

 

Insuficiencia hepática grave

Los pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático, no precisan ajuste de dosis. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

 

Tratamiento durante episodios de rechazo

Adultos

 

El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo de micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. No hay fundamentos para ajustar la dosis tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.

 

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre el tratamiento del rechazo inicial o refractario en pacientes pediátricos sometidos a trasplante.

 

 

Forma de administración

 

Administración oral

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Dado que se han observado efectos teratogénicos de micofenolato mofetilo en ratas y conejos, no se deben triturar los comprimidos para evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas con el polvo. Si se produce dicho contacto, lavar abundantemente con agua y jabón; aclarar los ojos con agua abundante.

 

• No se debe administrar el tratamiento a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a este medicamento (ver sección 4.8).
• No se debe administrar el tratamiento en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección 4.6).
• No se debe comenzar el tratamiento en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.6).
• No se debe utilizar el tratamiento en el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante (ver sección 4.6).
• No se debe administrar el tratamiento en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

 

Neoplasias

 

Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de pantalla solar con factor de protección alto.

 

Infecciones

 

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo micofenolato mofetilo, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8).

 

Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones se han relacionado a menudo con una elevada carga de inmunosupresión total que pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales para el paciente, por tanto los médicos deben tener esto en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos que presentan deterioro en la función renal o síntomas neurológicos. . El ácido micofenólico tiene un efecto citostático sobre los linfocitos B y T, por lo que puede producirse un aumento de la gravedad de la COVID-19, y se debe considerar una actuación clínica apropiada.

 

En los pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.

 

Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (ver sección 4.8). Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.

 

Sangre y sistema inmunitario

 

Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio tratamiento, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con micofenolato mofetilo se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Se debería interrumpir o finalizar el tratamiento con micofenolato mofetilo si se desarrollase neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 10³/µl).

 

En pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia pura de células rojas (APCR). Se desconoce el mecanismo por cúal el micofenolato mofetilo induce APCR. La APCR se puede resolver mediante reducción de la dosis o interrumpiendo el tratamiento con micofenolato mofetilo. Cualquier cambio en el tratamiento con micofenolato mofetilo, debe llevarse a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).

 

Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con micofenolato mofetilo que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas no esperados, hemorragias o cualquier otra manifestación de fallo de la médula ósea.

 

Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con micofenolato mofetilo las vacunaciones pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico debe observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.

 

Gastrointestinal

 

Se ha relacionado al micofenolato mofetilo con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo, entre los que se incluyen casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. El tratamiento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.

 

Micofenolato es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo que, se debe evitar su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.

 

Interacciones

 

Se debe actuar con precaución cuando se cambie el tratamiento de combinación de las pautas que incluyan inmunosupresores, que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Se deben utilizar con precaución los fármacos que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA, (por ejemplo, colestiramina, antibióticos) debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos de micofenolato (ver también sección 4.5).

 

No se recomienda administrar micofenolato mofetilo  al mismo tiempo que azatioprina, ya que no se ha estudiado su administración concomitante.

 

No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de micofenolato  mofetilo en combinación con sirolimus (ver también sección 4.5).

 

Monitorización farmacoterapéutica

La monitorización farmacoterapéutica del MPA puede ser coveniente cuando se cambia el tratamiento de combinación (ej. ciclosporina por tacrolimus o viceversa) o para asegurar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (ej. riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o suspensión de un medicamento con el que podría interaccionar).

 

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Existen datos muy limitados en el periodo poscomercialización que indican una mayor frecuencia de los siguientes efectos adversos en pacientes menores de 6 años de edad comparados con pacientes más mayores:

• linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente trastorno linfoproliferativo pos-trasplante en pacientes con trasplante cardíaco.
• trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia y neutropenia en pacientes con trasplante cardíaco. Esto aplica para niños menores de 6 años de edad comparados con pacientes más mayores y comparados con receptores de trasplante pediátrico hepático o renal.

Los pacientes que reciben micofenolato mofetilo deben tener un recuento sanguíneo completo semanal durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y el tercer mes de tratamiento, luego mensualmente a lo largo del primer año. Si se desarrolla neutropenia, puede ser apropiado interrumpir o suspender el tratamiento con micofenolato mofetilo.

• trastornos gastrointestinales, incluyendo diarrea y vómitos.

El tratamiento se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad digestiva grave activa.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor riesgo de acontecimientos adversos como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver sección 4.8).

 

Efectos teratogénicos

Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 45% al 49%) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23% al 27%) después de la exposición al micofenolato mofetilo durante el embarazo. Por lo tanto, el tratamiento está contraindicado en el embarazo a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo de trasplante.

Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en la sección 4.6 (por ejemplo métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con micofenolato mofetilo.

El médico debe asegurar que las mujeres que toman micofenolato mofetilo son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de la necesidad de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo.

 

Anticoncepción (ver sección 4.6)

Dada la sólida evidencia clínica que muestra un alto riesgo de aborto y malformaciones congénitas cuando se usa micofenolato de mofetilo durante el embarazo, se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el embarazo durante el tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método fiable de anticoncepción (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante las seis semanas después de finalizar el tratamiento con micofenolato mofetilo.  Se aconseja utilizar simultáneamente dos métodos complementarios de anticoncepción para minimizar el riesgo potencial de fallo de las medidas anticonceptivas y de embarazo no intencionado.

 

Para consultar las medidas de anticoncepción en hombres ver sección 4.6.

 

Materiales informativos de seguridad

Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar una exposición fetal al micofenolato y para proporcionar una información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales informativos de seguridad a los profesionales sanitarios. Los materiales informativos de seguridad reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad de micofenolato, proporcionando asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientando sobre la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar la información completa para el paciente sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención de embarazo a las mujeres en edad fértil y en su caso también a pacientes varones.

 

Precauciones adicionales

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos durante las 6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato mofetilo.

 

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Aciclovir

Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administra con micofenolato mofetilo que cuando se administra aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumento del MPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. valaciclovir compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.

 

 

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs):

 

Se observó un descenso en la exposición del MPA cuando antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, fueron administrados con micofenolato mofetilo. Cuando se compara la tasa de rechazo de trasplante o la tasa de pérdida de injerto entre pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que toman inhibidores de la bomba de protones y pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que no toman inhibidores de la bomba de protones, no se encuentran diferencias significativas. Estos datos se pueden extrapolarse a todos los antiácidos porque la disminución en la exposición cuando micofenolato mofetilo se administra con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando micofenolato mofetilo se administra con inhibidores de la bomba de protones.

 

Medicamentos que interfieren con la recirculación enterohepática (por ejemplo, colestiramina, ciclosporina A, antibióticos)

Se debe tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la recirculación enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato mofetilo.

 

Colestiramina

Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato  mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, se observó la disminución del AUC del MPA en un 40 % (ver 4.4 y 5.2). Se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente, debido a su potencial para reducir la eficacia de micofenolato mofetilo.

 

 

Ciclosporina A

La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetilo. Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de CsA, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30%. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50 % en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieran con el ciclo enterohepático del MPA.

Los antibióticos que eliminan en el intestino bacterias productoras de β−glucuronidasa (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas y penicilina) pueden interferir con la recirculación enterohepática de MPAG / MPA, lo que conduce a una exposición sistémica de MPA reducida. La información sobre los siguientes antibióticos está disponible:

 

Ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico

En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la dosis de inicio de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de la suspensión del antibiótico. Un cambio en la dosis de inicio puede no modificar la exposición global a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, de forma general no será necesario realizar un cambio en la dosis de micofenolato mofetilo. No obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se administre la combinación y durante un corto periodo tras la suspensión del tratamiento antibiótico.

 

Norfloxacino y metronidazol

No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato mofetilo con norfloxacino o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol combinados redujeron la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato mofetilo.

 

Trimetoprim/sulfametoxazol

No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

 

 

 

Medicamentos que afectan a la glucuronidación (por ejemplo, isavuconazol, telmisartán)

La administración concomitante de medicamentos que afectan la glucuronidación del MPA puede modificar la exposición al MPA. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administren estos medicamentos de forma concomitante con micofenolato mofetilo.

 

Isavuconazol

Se observó un aumento de la exposición al MPA (AUC0-∞) en un 35% con la administración concomitante de isavuconazol.

 

Telmisartán

La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones de MPA. Telmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de la isoforma 1A9 de la glucuroniltransferasa uridina difosfato (UGT1A9). No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartan como medicación concomitante. 

 

Ganciclovir

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato mofetilo oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de micofenolato mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) de lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de micofenolato mofetilo. Se debería considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con micofenolato mofetilo y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.

 

Anticonceptivos orales

La farmacodinamia y la farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas en un grado clínicamente relevante por la administración simultánea de micofenolato mofetilo (ver además sección 5.2).

 

Rifampicina

En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina dió lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70% (AUC 0-12h). Por lo tanto, se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de micofenolato mofetilo en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.

 

 

Sevelamer

La administración concomitante de micofenolato mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmax del MPA y el AUC (0- 12 h) en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (ej: rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar micofenolato mofetilo al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato sólo existen datos de micofenolato mofetilo con sevelamer.

 

 

 

Tacrolimus

En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA, el metabolito activo de micofenolato mofetilo, no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato mofetilo (ver además sección 4.4).

Vacunas de organismos vivos

Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida (ver también sección 4.4).

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

Posibles interacciones

La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en mono eleva al triple el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Se debe evitar el embarazo mientras se está en tratamiento con micofenolato mofetilo. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método fiable de anticoncepción (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Micofenolato Normon. Se recomienda el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos complementarios.

 

Embarazo

 

Micofenolato mofetilo está contraindicado durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante. No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negtivo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.3).

 

Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de malformaciones congénitas al inicio del tratamiento y deben ser asesoradas sobre la prevención y la planificación del embarazo.

 

Antes de comenzar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben haber obtenido dos resultados negativos en la prueba de embarazo realizada en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml para descartar la exposición accidental de un embrión a micofenolato. Se recomienda realizar una segunda prueba 8 - 10 días después de la primera. Para trasplantes procedentes de donantes fallecidos, si no es posible realizar dos pruebas 8 - 10 días antes de iniciar el tratamiento (debido al momento en el que el órgano a trasplantar está disponible), se debe realizar un test de embarazo inmediatamente antes de empezar el tratamiento y otro test 8 - 10 días después. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clínicamente (p.ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben analizar con la paciente. Se debe indicar a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedarse embarazadas.

 

Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo;

 

• Se han notificado abortos espontáneos en un 45 a un 49% de mujeres embarazadas expuestas a micofenolato mofetilo, comparado con la tasa notificada entre el 12 y 33% en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo.

 

• Según la bibliografía, se produjeron malformaciones en el 23 a un 27% de los nacidos vivos en mujeres expuestas a micofenolato mofetilo durante el embarazo (comparado con el 2 al 3% de los nacidos vivos en la población general y con aproximadamente el 4 al 5% de los pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo).

 

Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas, incluyendo notificaciones de múltiples malformaciones, en hijos de pacientes expuestas durante el embarazo a micofenolato en combinación con otros inmunosupresores. Las siguientes malformaciones se notificaron con más frecuencia:

• Anomalías del oído (p. ej Anomalía en la formación o carencia del oído externo), atresia del conducto auditivo externo (oído medio);
• Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbitario;
• Anomalías del ojo (p ej. coloboma);
• Cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular;
• Malformaciones de los dedos (p.ej. polidactilia, sindactilia);
• Malformaciones traqueo-esofágicas (p.ej atresia de esófago);
• Malformaciones del sistema nervioso como espina bífida;
• Anomalías renales

 

Además ha habido notificaciones aisladas de las siguientes malformaciones:

• Microftalmía;
• Quiste congénito de plexo coroideo;
• Agénesis del septum pellucidum;
• Agenesia de nervio olfatorio.

 

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

 

Lactancia

 

Los datos limitados demuestran que el ácido micofenólico se excreta en la leche materna humana. El tratamiento está contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al ácido micofenólico en niños lactantes (ver sección 4.3).

 

Hombres

 

La limitada evidencia clínica disponible no indica un mayor riesgo de malformaciones o aborto involuntario después de la exposición del padre a micofenolato de mofetilo.

MPA es un potente teratógeno. Se desconoce si MPA está presente en el semen. Los cálculos basados en datos en animales muestran que la cantidad máxima de MPA que potencialmente podría ser transferida a la mujer es tan baja que es poco probable que tenga un efecto. En estudios en animales a concentraciones que exceden solo en pequeños márgenes las exposiciones terapéuticas en humanos, se ha demostrado que el micofenolato es genotóxico, de modo que no se puede excluir completamente el riesgo de efectos genotóxicos en las células espermáticas.

Por tanto, se recomiendan las siguientes medidas de precaución: se recomienda a los pacientes masculinos sexualmente activos o a sus parejas femeninas que utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento con micofenolato de mofetilo. Los pacientes masculinos en edad fértil deben conocer y consultar con un profesional sanitario cualificado los riesgos potenciales de engendrar un hijo.

Fertilidad

Micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2- 3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día en pacientes de trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día en pacientes de trasplante cardiaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día para pacientes de trasplante renal y aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/ día para pacientes de trasplante cardiaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.

 

La influencia de micofenolato mofetilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

El tratamiento puede causar somnolencia, confusión, mareo, temblor o hipotensión, y por lo tanto se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

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Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comunes y /o severas asociadas a la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticoesteroides fueron diarrea (hasta un 52,6%), leucopenia (hasta un 45,8%), infecciones bacterianas (hasta un 39,9%) y vómitos (hasta un 39,1%). Se han observado también indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos y en la experiencia pos-comercialización se enumeran en la Tabla 1, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS) junto con su frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000). Debido a las grandes diferencias observadas en la frecuencia de determinadas reacciones adversas en las diferentes indicaciones para trasplante, la frecuencia se presenta por separado para los pacientes sometidos a trasplante renal, hepático y cardiaco.

 

Tabla 1 Reacciones adversas en los estudios que investigan el tratamiento con micofenolato mofetilo en adultos y adolescentes, o a través de la vigilancia poscomercialización

 

	Reacciones adversas (MedDRA) Clasificación por órganos y sistemas		Trasplante renal			Trasplante hepático			Trasplante cardiaco
			Frecuencia			Frecuencia			Frecuencia
	Infecciones e infestaciones
	Infecciones bacterianas		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Infecciones fúngicas		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Infecciones protozooarias		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
	Infeccciones virales		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Neoplasias benignas, malignas y no especificadas(incluyendo quistes y pólipos)
	Neoplasia benigna de piel		Frecuente			Frecuente			Frecuente
	Linfoma		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
	Trastorno linfoproliferativo		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
	Neoplasia		Frecuente			Frecuente			Frecuente
	Cáncer de piel		Frecuente			Poco frecuente			Frecuente
	Trastornos de la sangre y del sistema linfático
	Anemia		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Aplasia pura de células rojas		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
	Fallo de médula ósea		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
	Equimosis		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Leucocitosis		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Leucopenia		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Pancitopenia		Frecuente			Frecuente			Poco frecuente
	Pseudolinfoma		Poco frecuente			Poco frecuente			Frecuente
	Trombocitopenia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Trastornos del metabolismo y de la nutrición
	Acidosis		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Hipercolesterolemia		Muy frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Hiperglicemia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Hiperpotasemia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Hiperlipidemia		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Hipocalcemia		Frecuente			Muy frecuente			Frecuente
	Hipopotasemia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Hipomagnesemia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
	Hipofosfatemia		Muy frecuente			Muy frecuente			Frecuente
	Hiperuricemia		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Gota		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
	Pérdida de peso		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Trastornos psiquiátricos
Estado confusional		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Depresión		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Insomnio		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Agitación		Poco frecuente			Frecuente			Muy frecuente
Ansiedad		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Pensamiento anormal		Poco frecuente			Frecuente			Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Mareo		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Dolor de cabeza		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Hipertonía		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
Parestesia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Somnolencia		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
Temblor		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Convulsión		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Disgeusia		Poco frecuente			Poco frecuente			Frecuente
Trastornos cardiacos
Taquicardia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Trastornos vasculares
Hipertensión		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Hipotensión		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Linfocele		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
Trombosis venosa		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Vasodilatación		Frecuente			Frecuente			Muy frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Bronquiectasias		Poco frecuente			Poco frecuente			Poco frecuente
Tos		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Disnea		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Enfermedad pulmonar intersticial		Poco frecuente			Muy rara			Muy rara
Derrame pleural		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Fibrosis pulmonar		Muy rara			Poco frecuente			Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Distensión abdominal		Frecuente			Muy frecuente			Frecuente
Dolor abdominal		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Colitis		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Estreñimiento		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Disminución del apetito		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Diarrea		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Dispepsia		Muy frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Esofagitis		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Eructos		Poco frecuente			Poco frecuente			Frecuente
Flatulencia		Frecuente			Muy frecuente			Muy frecuente
Gastritis		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Hemorragia gastrointestinal		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Úlcera gastrointestinal		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Hiperplasia gingival		Frecuente			Frecuente			Frecuente
Íleo		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Ulceración bucal		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Náuseas		Muy frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Pancreatitis		Poco frecuente		Frecuente			Poco frecuente
Estomatitis		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Vómitos		Muy frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad		Poco frecuente		Frecuente			Frecuente
Reacciones anafilácticas		No conocida		No conocida			No conocida
Hipogammaglobulinemia		Poco frecuente		Muy rara			Muy rara
Trastornos hepatobiliares
Aumento de fosfatasa alcalina sérica		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Aumento de lactato dehidrogenasa sérica		Frecuente		Poco frecuente			Muy frecuente
Aumento de enzimas hepáticas		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Hepatitis		Frecuente		Muy frecuente			Poco frecuente
Hiperbilirrubinemia		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Ictericia		Poco frecuente		Frecuente			Frecuente
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Acné		Frecuente		Frecuente			Muy frecuente
Alopecia		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Erupción cutánea		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Hipertrofia cutánea		Frecuente		Frecuente			Muy frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia		Frecuente		Frecuente			Muy frecuente
Debilidad muscular		Frecuente		Frecuente			Muy frecuente
Trastornos renales y urinarios
Aumento de creatinina sérica		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Aumento de urea sérica		Poco frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Hematuria		Muy frecuente		Frecuente			Frecuente
Insuficiencia renal		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia		Muy frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Escalofríos		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Edema		Muy frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Hernia		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Malestar		Frecuente		Frecuente			Frecuente
Dolor		Frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Pirexia		Muy frecuente		Muy frecuente			Muy frecuente
Síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de la síntesis de purina de novo		Poco frecuente		Poco frecuente			Poco frecuente

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Neoplasias malignas

 

Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos, que incluyen micofenolato mofetilo tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver sección 4.4). cardíaco. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardiaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años.

 

Infecciones

Todos los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de padecer infecciones bacterianas, víricas o fúngicas (algunas de las cuales pueden conducir a un desenlace mortal), incluyendo aquellas causadas por agentes oportunistas y reactivación de virus latentes. El riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones más graves fueron sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección por micobacteria atípica. Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal , cardiaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron candida micocutánea, viremia/síndrome por CMV y Herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %. Los casos de nefropatía asociada al virus BK, así como los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociados al virus JC, han sido notificados en pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo micofenolato mofetilo.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Las citopenias, que incluyen leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son riesgos conocidos asociados al micofenolato mofelino y pueden conducir o contribuir a la aparición de infecciones y hemorragias (ver sección 4.4). Se han notificado agranulocitosis y neutropenia; por lo que se aconseja la monitorización regular de los pacientes que toman micofenolato mofetilo (ver sección 4.4). Se han notificado casos de anemia aplásica y fallo de la médula ósea en pacientes tratados con micofenolato mofetilo , algunos de los cuales han provocado la muerte.

Se han notificado casos de aplasia pura de células rojas (APCR) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).

Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, incluyendo la anomalía adquirida de Pelger-Huet, en pacientes tratados con micofenolato mofetilo. Estos cambios no están asociados con una disfunción de los neutrófilos. Estos cambios pueden sugerir una “desviación a la izquierda” en la maduración de los neutrófilos en las investigaciones hematológicas, que pueden ser malinterpretados como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos como aquellos que reciben micofenolato mofetilo.

 

Trastornos gastrointestinales

Los trastornos gastrointestinales más graves fueron ulceración y hemorragia, los cuales son riesgos conocidos asociados al micofenolato mofetilo. Las úlceras bucales, esofágicas, gástricas, duodenales e intestinales complicadas a menudo por hemorragia, así como hematemesis, melena, y formas hemorrágicas de gastritis y colitis, fueron notificadas con frecuencia durante los ensayos clínicos pivotales. No obstante, los trastornos gastrointestinales más comunes fueron, diarrea, náuseas y vómitos. La investigación endoscópica en pacientes con diarrea relacionada con micofenolato mofetilo ha revelado casos aislados de atrofia de las vellosidades intestinales (ver sección 4.4).

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica,

 

Embarazo, puerperio y periodo perinatal

Se han notificado casos de aborto espontáneo en pacientes expuestos a micofenolato mefetilo, sobre todo en el primer trimestre, ver sección 4.6.

 

Trastornos congénitos

Se han observado malformaciones congénitas en el periodo pos-comercialización en hijos de pacientes expuestos a micofenolato en combinación con otros inmunosupresores, ver sección 4.6.

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar instersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos.

 

Trastornos del sistema inmune

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

El edema, incluyendo el edema periférico, facial y escrotal, se notificó con mucha frecuencia durante los ensayos pivotales. El dolor musculoesquelético tal como mialgia, y dolor de cuello y espalda también se notificó con mucha frecuencia.

Se ha descrito la aparición de síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de síntesis de purina de novo agudo en el periodo pos-comercialización, como una reacción proinflamatoria paradójica asociada con micofenolato mofetilo y ácido micofenólico, caracterizado por fiebre, artralgia, artritis, dolor muscular y marcadores inflamatorios elevados. Los casos notificados en la literatura mostraron rápida mejoría al suspender el medicamento.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas fueron evaluadas en un ensayo clínico a largo plazo, que reclutó a 33 pacientes pediátricos con trasplante renal, de 3 a 18 años de edad, a los que se administraron 23 mg/kg de micofenolato mofetilo por vía oral, dos veces al día.  En general, el perfil de seguridad en estos 33 niños y adolescentes fue similar al observado en pacientes adultos receptores de órganos sólidos alogénicos.

 

Se observaron hallazgos similares en otro ensayo clínico, que reclutó 100 pacientes pediátricos con trasplante renal, de 1 a 18 años de edad. El tipo y la frecuencia de reacciones adversas en los pacientes que recibieron 600 mg/m2, hasta 1 g/m2, de micofenolato mofetilo oral, dos veces al día, fueron comparables a aquellas observadas en los pacientes adultos que recibieron 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día.

En la tabla 2 a continuación se muestra un resumen de las reacciones adversas más frecuentes:

 

Tabla 2              Resumen de las reacciones adversas observadas más frecuentemente en un ensayo que investiga micofenolato mofetilo en 100 pacientes pediátricos con trasplante renal (dosificación basada en el área edad/superficie [600 mg/m2, hasta 1 g/m2 dos veces al día.])

 

Reacción adversa Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA)	<6 años (n=33)	6-11 años (n=34)	12-18 años (n=33)
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes (48,5%)	Muy frecuentes (44,1%)	Muy frecuentes (51,5%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Leucopenia	Muy frecuentes (30,3%)	Muy frecuentes (29,4%)	Muy frecuentes (12,1%)
Anemia	Muy frecuentes (51,5%)	Muy frecuentes (32,4%)	Muy frecuentes (27,3%)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	Muy frecuentes (87,9%)	Muy frecuentes (67,6%)	Muy frecuentes (30,3%)
Vómitos	Muy frecuentes (69,7%)	Muy frecuentes (44,1%)	Muy frecuentes (36,4%)

 

Según un subconjunto de datos limitados (esto es, 33 de los 100 pacientes) hubo una mayor frecuencia de diarrea grave (frecuente, 9,1%), y cándida mucocutánea (muy frecuente, 21,2%) en niños de menos de 6 años de edad, comparados con la cohorte de niños más mayores en la cual no se notificaron casos de diarrea grave (0,0%) y la candida mucocutánea fue frecuente (7,5%).

 

La revisión de la literatura médica disponible en pacientes pediátricos con trasplante hepático y cardíaco, muestra que el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas son consistentes con aquellas observadas en pacientes pediátricos y adultos después de un trasplante renal.

Los datos muy limitados del periodo poscomercialización indican una mayor frecuencia de las siguientes reacciones adversas en pacientes menores de 6 años de edad comparados con pacientes más mayores (ver sección 4.4):

 

• linfomas y otros tumores, particularmente trastorno linfoproliferativo pos-trasplante en pacientes con trasplante cardíaco
• trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia y neutropenia en pacientes con trasplante cardíaco menores de 6 años de edad comparados con pacientes más mayores, y comparados con receptores pediátricos de trasplante hepático/renal
• trastornos gastrointestinales incluyendo diarrea y vómitos.

 

Los pacientes menores de 2 años de edad con trasplante renal podrían tener un mayor riesgo de infecciones y reacciones respiratorias comparados con los pacientes más mayores. Sin embargo, estos datos deben ser interpretados con precaución debido a un número muy limitado de notificaciones en el periodo poscomercialización relativos a los mismos pacientes que sufren infecciones múltiples.

 

En caso de efectos adversos no deseados, se debe considerar la reducción temporal o interrupción de la dosis según se considere clínicamente necesario.

Pacientes de edad avanzada

 

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada, que reciben micofenolato mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor en combinación, podrían tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos jóvenes.

 

 

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: httpd://www.notificaram.es

 

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia pos-comercialización. En la amplia mayoría de estos casos, no se notificaron reacciones adversas o estuvieron en línea con el perfil de seguridad conocido del medicamento y tuvieron un resultado favorable. Sin embargo, se observaron reacciones adversas severas aisladas incluyendo un caso mortal durante el periodo poscomercialización.

 

Se cree que una sobredosis de micofenolato  mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).

 

No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapeútico: agentes inmunosupresores.

Código ATC: L04AA06.

 

Micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de la IMPDH; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.

Además de su efecto inhibitorio en la IMPDH y la consiguiente privación de linfocitos, el MPA también influye en los puntos de control celular responsables de la programación metabólica de los linfocitos. Se ha demostrado, utilizando células T CD4 + humanas, que el MPA modifica las actividades transcripcionales en los linfocitos pasando de un estado proliferativo a procesos catabólicos relevantes para el metabolismo y la supervivencia, conduciendo a un estado anérgico de las células T, por lo que las células dejan de responder a su antígeno específico.

 

Absorción

 

Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del transplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato  mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94% en comparación con la del micofenolato  mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato  mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a transplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40% en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato  mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral.

Distribución

 

Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.

El MPA a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en 97%.

 

Biotransformación

 

El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isorforma UGT1A9), para formar el glucorónido fenólico del MPA (MPAG), sin actividad farmacológica. In vivo, el MPPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG).

El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia).

 

Eliminación

La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87%) se excreta por la orina en forma de MPAG.

 

El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramo/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina, reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).

 

La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteina 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; la isoforma OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiplies fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñon, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.

 

En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al transplante), los pacientes sometidos a transplante renal, cardíaco y hepático tienen unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30% más bajo y una Cmax aproximadamente un 40% más baja que en el período postoperatorio tardío (3-6 meses posteriores al transplante).

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

En un ensayo a dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml min-1 1,73 m-2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75% superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a transplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

 

Retraso de la función renal del injerto

 

En pacientes con retraso funcional del riñón transplantado, el valor medio del AUC (0-12) del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postransplante. Asimismo, el valor medio del AUC (0-12) del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes transplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de micofenolato.

 

Insuficiencia hepática

 

En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.

 

Población pediátrica

 

Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos (entre 2 y 18 años) con transplante renal, tratados dos veces al día con 600 mg/m2 de micofenolato  mofetilo administrado por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con transplante renal, tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día, en los períodos post-transplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los períodos post-transplante inicial y tardío.

 

Pacientes de Edad avanzada

 

No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de micofenolato en pacientes de edad avanzada (> 65 años).

 

Pacientes que toman anticonceptivos orales

 

La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta con micofenolato (ver además sección 4.5). En un estudio realizado en 18 mujeres (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a  0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto un influencia clínicamente relevante de micofenolato sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y progesterona no se vieron afectados significativamente.

En modelos experimentales, e micofenolato  mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmax) observada en pacientes trasplantados renales a la dosis clínica recomendada de 2 g/día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmax) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día.

 

Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato  mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.

 

 

En los estudios de teratogenia en ratas y conejos se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 mg/kg/día (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco (Ver sección 4.6).

 

Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato  mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato  mofetilo parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8)

 

Evaluación de riesgos ambientales (ERA)

Los estudios de evaluación de riesgos ambientales han demostrado que la sustancia activa (MPA) puede suponer un riesgo para las aguas subterráneas a través de la filtración en bancos.

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Núcleo:

Celulosa microcristalina (E-460)

povidona  (E-1201)

croscarmelosa sódica

estearato de magnesio (E-470b)

Recubrimiento:

Laca azul índigo (E-132)

Óxido de hierro rojo (E-172)

hipromelosa (E-464)

dióxido de titanio (E-171)

Macrogol 6000.

No se conocen.

3 años.

Conservar por debajo de 30 ºC. Conservar en el embalaje original.

Estuches de cartón con blisters de Aluminio/PVC:

 

Micofenolato mofetilo NORMON 250 mg: se presenta en envases de 100 comprimidos.

 

Micofenolato mofetilo NORMON 500 mg: se presenta en envases de 50 y 150 (E.C.) comprimidos.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

LABORATORIOS NORMON S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 - 28760 Tres Cantos- Madrid (ESPAÑA)

 

 

 

Mayo de 2011

Marzo 2026