MIDAZOLAM NORMON 1 MG/ML SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Midazolam Normon es un inductor del sueño de acción breve. Midazolam Normon está indicado: Para los adultos: ? Sedación consciente antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local. ? Anestesia - Premedicación antes de la inducción de la anestesia. - Inducción de la anestesia. - Como componente sedante en la anestesia combinada. ? sedación en unidades de cuidados intensivos Población pediátrica: ? Sedación consciente antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local. ? Anestesia - Premedicación antes de la inducción de la anestesia. ? sedación en unidades de cuidados intensivos

4.2 Posología y forma de administración

Posología El midazolam es un potente sedante que requiere ajuste de la dosis y administración lenta. Se recomienda encarecidamente adaptar la dosis para obtener sin problemas el grado deseado de sedación según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes. En el caso de los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas y los pacientes pediátricos hay que determinar con precaución la dosis y tener en cuenta los factores de riesgo relacionados con cada paciente. En la tabla siguiente se muestran las dosis habituales. En el texto situado a continuación de la tabla se facilitan más detalles. Indicación Adultos < 60 años Adultos ? 60 años/debilitados o con enfermedades crónicas Población pediátrica Sedación consciente IV Dosis inicial: 2-2,5 mg Dosis de ajuste: 1 mg Dosis total: 3,5-7,5 mg IV Dosis inicial: 0,5-1 mg Dosis de ajuste: 0,5-1 mg Dosis total: < 3,5 mg IV para pacientes de 6 meses-5 años Dosis inicial: 0,05-0,1 mg/kg Dosis total: < 6 mg IV para pacientes de 6-12 años Dosis inicial: 0,025-0,05 mg/kg Dosis total: < 10 mg Rectal > 6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM 1-15 años 0,05-0,15mg/kg Premedicación de la anestesia IM 0,07-0,1 mg/kg IM 0,025-0,05 mg/kg Rectal > 6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM 1-15 años 0,08-0,2 mg/kg Inducción de la anestesia IV 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 sin premedicación) IV 0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3 sin premedicación) Componente sedante en la anestesia combinada IV dosis intermitentes de 0,03-0,1 mg/kg o perfusión continua de 0,03-0,1 mg/kg/h IV dosis inferiores a las recomendadas para adultos < 60 años Sedación en la UCI IV Dosis inicial: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de 1-2,5 mg Dosis de mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h IV para recién nacidos < 32 semanas de edad de gestación 0,03 mg/kg/h IV para recién nacidos > 32 semanas y niños de hasta 6 meses 0,06 mg/kg/h IV para pacientes > 6 meses de edad Dosis inicial: 0,05-0,2 mg/kg Dosis de mantenimiento: 0,06-0,12 mg/kg/h Posología para la sedación consciente Para la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica se administrará midazolam por vía IV. La dosis debe individualizarse y adaptarse, y no debe administrarse en una inyección rápida en una sola embolada. El inicio de la sedación puede variar individualmente según el estado físico del paciente y las circunstancias detalladas de la posología (p. ej., velocidad de administración, cantidad de dosis). Si es necesario, pueden administrarse dosis posteriores con arreglo a las necesidades individuales. El medicamento empieza a actuar aproximadamente 2 minutos después de la inyección. Se obtiene un efecto máximo en un plazo de 5 a 10 minutos. Adultos: La inyección IV de midazolam debe administrarse con lentitud a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En el caso de los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10 minutos antes de comenzar el procedimiento. Pueden administrarse más dosis de 1 mg según las necesidades. Se ha observado que las dosis totales medias varían entre 3,5 y 7,5 mg. No suele ser necesaria una dosis total mayor de 5 mg. En el caso de los adultos de más de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas se debe empezar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg. Pueden administrarse más dosis de 0,5 a 1 mg según las necesidades. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 3,5 mg. Población pediátrica: Administración IV: la dosis de midazolam debe ajustarse con lentitud hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial de midazolam debe administrarse durante 2 ó 3 minutos. Se deben esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar con exactitud el efecto sedante antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita más sedación, hay que continuar ajustando la posología con pequeños incrementos hasta conseguir el grado de sedación apropiado. Los lactantes y los niños menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños mayores y los adolescentes. ? Pacientes pediátricos menores de 6 meses: los niños menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación. Por este motivo, no se recomienda el uso para sedación consciente en los niños menores de 6 meses. ? Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para conseguir la sedación deseada, pero la dosis total no debe exceder de 6 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación. ? Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: dosis inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg que no exceda de 10 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación. ? Pacientes de 12 a 16 años: la dosis debe ser la misma que para los adultos. Administración rectal: la dosis total de midazolam suele variar entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La administración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta un volumen total de 10 ml. La dosis total debe administrarse de una vez, y hay que evitar la administración rectal repetida. No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de esta población. Administración IM: las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 10,0 mg. Esta vía sólo se debe utilizar en casos excepcionales. Es preferible la administración rectal, pues la inyección IM es dolorosa. En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones superiores deben diluirse hasta 1 mg/ml. Posología para la anestesia Premedicación La premedicación con midazolam administrado poco antes de un procedimiento produce sedación (inducción al sueño o letargo y disminución del miedo) y pérdida de memoria preoperatoria. El midazolam también se puede administrar en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, el midazolam debe administrarse IM, profunda en una gran masa muscular 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia, preferentemente por vía rectal en el caso de los niños (véase a continuación). Es obligatorio observar atentamente al paciente después de administrar la premedicación, por la variabilidad de la sensibilidad interindividual y la posibilidad de síntomas de sobredosis. Adultos: Para la sedación prequirúrgica y para disminuir el recuerdo de los acontecimientos preoperatorios, la dosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y menores de 60 años es de 0,07 a 0,1 mg/kg administrados IM. La dosis debe reducirse e individualizarse cuando el midazolam se ha de administrar a adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas. Se recomienda administrar una dosis IM de 0,025 a 0,05 mg/kg. La dosis habitual es de 2 a 3 mg. Población pediátrica: Administración rectal: La dosis total de midazolam, habitualmente de 0,3 a 0,5 mg/kg, debe administrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución de la ampolla se realizará mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml. Administración IM: como la inyección IM es dolorosa, esta vía sólo se utilizará en casos excepcionales. Se prefiere la administración rectal. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam administrado IM resulta eficaz e inocua. En el caso de los niños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos en relación con el peso corporal. No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de esta población. En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml. Inducción Adultos: Cuando se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de haber administrado otros anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis debe adaptarse al efecto deseado con arreglo a la edad y el estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o en combinación con otros fármacos por vía IV o en inhalación para la inducción de la anestesia, se debe reducir significativamente la dosis inicial de cada medicamento. El nivel deseado de anestesia se consigue mediante un ajuste gradual. La dosis de inducción IV de midazolam debe administrarse lentamente en incrementos. Hay que inyectar cada incremento de no más de 5 mg durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos. ? Para los adultos menores de 60 años, una dosis IV de 0,15 a 0,2 mg/kg suele ser suficiente. Para los adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser mayor (0,3 a 0,35 mg/kg IV). Si es necesaria una inducción completa, pueden aplicarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. En vez de ello, la inducción puede completarse con anestésicos inhalados. En los casos resistentes puede emplearse una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para la inducción, pero dosis tan elevadas pueden prolongar la recuperación. ? Para los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis es de 0,1 a 0,2 mg/kg administrada IV. Los adultos no premedicados mayores de 60 años suelen necesitar más midazolam para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Los pacientes no premedicados con enfermedades generales graves u otros procesos debilitantes suelen requerir menos midazolam para la inducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg. Componente sedante en la anestesia combinada Adultos: El midazolam se puede administrar como un componente sedante en anestesia combinada mediante pequeñas dosis IV intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión continua IV (entre 0,03 y 0,1 mg/kg/h), normalmente en combinación con analgésicos. La posología y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente. En el caso de los adultos mayores de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, son necesarias dosis de mantenimiento menores. sedación en las unidades de cuidados intensivos El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido de perfusión continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Adultos: Dosis inicial IV. Se deben administrar 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg debe inyectarse durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia, debe reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra con analgésicos potentes, estos deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes del midazolam se puedan adaptar sin problemas al margen de la sedación causada por el analgésico. Dosis de mantenimiento IV. Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia se debe reducir la dosis de mantenimiento. Hay que evaluar con regularidad el grado de sedación. Con una sedación prolongada puede aparecer tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis. Población pediátrica Niños mayores de 6 meses: En el caso de los pacientes pediátricos intubados y ventilados se debe administrar con lentitud una dosis inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg IV durante al menos 2 ó 3 minutos para establecer el efecto clínico deseado. El midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Tras la dosis inicial se debe proceder a una perfusión IV continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 μg/kg/min). Si es necesario, se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión (generalmente un 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior), o pueden administrarse dosis IV complementarias de midazolam para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar la dosis inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidad hemodinámica, por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectos depresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad: El midazolam debe administrarse en una perfusión IV continua, empezando con 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) en el caso de los recién nacidos con una edad de gestación < 32 semanas o 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) para los recién nacidos con una edad de gestación > 32 semanas y niños de hasta 6 meses. No se recomiendan dosis de choque intravenosas para los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños de hasta 6 meses. La perfusión puede realizarse con mayor rapidez durante las primeras horas para establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Es necesario revisar atentamente y con frecuencia la velocidad de perfusión, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin de administrar la mínima dosis eficaz posible y reducir las posibilidades de acumulación del fármaco. Es necesario vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. En el caso de los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml. Forma de administración Ampollas para administración IV, IM y rectal. Para consultar las instrucciones de la dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Para la sedación consciente de pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

4.5 Interacción con otros medicamentos

El metabolismo del midazolam está mediado casi exclusivamente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450). Los inhibidores (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y los inductores de CYP3A4, pero también otros principios activos (véase a continuación), pueden interaccionar con el midazolam. Como el midazolam experimenta un efecto de primer paso significativo, en teoría el midazolam administrado por vía parenteral estaría sujeto a menos interacciones metabólicas y las consecuencias clínicas importantes serían limitadas. Itraconazol, fluconazol y ketoconazol: La administración simultánea de midazolam por vía oral y de algunos antifúngicos azólicos (itraconazol, fluconazol y ketoconazol) aumentó considerablemente las concentraciones plasmáticas de midazolam y prolongó su semivida de eliminación, provocando una alteración importante de las pruebas psicosedantes. Las semividas de eliminación aumentaron en 3 a 8 horas aproximadamente. Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a corto plazo, el itraconazol no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un grado clínicamente importante, por lo que no es necesario reducir la dosis. Sin embargo, la administración de dosis elevadas o de perfusiones a largo plazo de midazolam a los pacientes tratados con itraconazol, fluconazol o ketoconazol, por ejemplo, durante el tratamiento de cuidados intensivos, puede ocasionar efectos hipnóticos de larga duración, retrasar la recuperación y ocasionar depresión respiratoria, lo que requiere adaptar las dosis. Verapamilo y diltiazem: No se han realizado estudios de interacción in vivo con el midazolam por vía intravenosa y el verapamilo o el diltiazem. Sin embargo, como era de esperar, la farmacocinética del midazolam por vía oral varió de una forma clínicamente importante cuando se combinó con estos antagonistas del calcio; en particular, prácticamente se duplicó la semivida y la concentración plasmática máxima, lo que se tradujo en una intensa disminución del rendimiento en las pruebas de coordinación y función cognitiva y en una sedación profunda. Cuando el midazolam se administra por vía oral, habitualmente se recomienda ajustar la dosis. Aunque no cabe esperar interacciones clínicamente significativas cuando el midazolam se utiliza para sedación a corto plazo, se debe ser precavido al administrar simultáneamente midazolam por vía intravenosa con verapamilo o diltiazem. Antibióticos macrólidos: eritromicina y claritromicina: La administración simultánea de midazolam por vía oral y eritromicina o claritromicina aumentó significativamente el AUC del midazolam, casi en cuatro veces, e incrementó más de dos veces la semivida de eliminación del midazolam, dependiendo del estudio. Se observaron alteraciones importantes en las pruebas psicomotrices, por lo que se recomienda adaptar las dosis del midazolam, si se administra por vía oral, debido al retraso significativo de la recuperación. Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a corto plazo, la eritromicina no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un grado clínicamente importante, si bien se registró una disminución significativa de la depuración plasmática. Se recomienda precaución cuando se administre concomitantemente el midazolam por vía intravenosa con eritromicina o claritromicina. No se han demostrado interacciones clínicamente importantes del midazolam con otros antibióticos macrólidos. Cimetidina y ranitidina: La administración simultánea de cimetidina (en dosis iguales o superiores a 800 mg/día) y de midazolam por vía intravenosa aumentó ligeramente la concentración plasmática de midazolam, en estado de equilibrio, lo que podría retrasar la recuperación, mientras que la administración concomitante de ranitidina careció de efecto. La cimetidina y la ranitidina no afectaron a la farmacocinética del midazolam por vía oral. Estos datos indican que el midazolam puede administrarse por vía intravenosa con dosis habituales de cimetidina (es decir, 400 mg/día) y ranitidina sin adaptar la posología. Saquinavir: La administración concomitante de una sola dosis intravenosa de 0,05 mg/kg de midazolam después de 3 ó 5 días de la administración de saquinavir (1.200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos disminuyó en un 56% la eliminación del midazolam y aumentó de 4,1 a 9,5 horas la semivida de eliminación. El saquinavir intensificó sólo los efectos subjetivos del midazolam (escalas analógicas visuales con el ítem “efecto global del medicamento”). Así pues, se puede administrar una sola dosis en embolada de midazolam por vía intravenosa en combinación con saquinavir. No obstante, durante una perfusión prolongada de midazolam, se recomienda disminuir la dosis total para no retrasar la recuperación (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Otros inhibidores de la proteasa: ritonavir, indinavir, nelfinavir y amprenavir: No se han realizados estudios de interacciones in vivo con el midazolam por vía intravenosa y otros inhibidores de la proteasa. Considerando que el saquinavir se caracteriza por la potencia inhibitoria más débil de CYP3A4 entre todos los inhibidores de la proteasa, se debe reducir sistemáticamente la dosis de midazolam durante la perfusión prolongada cuando se administre en combinación con inhibidores de la proteasa distintos del saquinavir. Depresores del SNC: Otros fármacos sedantes pueden potenciar los efectos del midazolam. Los grupos farmacológicos de depresores del SNC son los opiáceos (cuando se emplean como analgésicos, antitusígenos o tratamientos sustitutivos), los antipsicóticos, otras benzodiazepinas empleadas como ansiolíticos o hipnóticos, el fenobarbital, los antidepresivos sedantes, los antihistamínicos y los antihipertensivos de acción central. Se debe tener en cuenta la sedación adicional cuando el midazolam se combine con otros sedantes. Además, hay que vigilar especialmente un incremento adicional de la depresión respiratoria en caso de tratamiento concomitante con opiáceos, fenobarbital o benzodiazepinas. El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante del midazolam. Hay que evitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam. Otras interacciones: La administración IV de midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos en inhalación necesarios para la anestesia general.