Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Wainzua 45 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 45 mg de eplontersén (como eplontersén sódico) en 0,8 ml de solución.

Cada ml contiene 56 mg de eplontersén (como eplontersén sódico).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a amarilla (pH de aproximadamente 7,4 y osmolalidad de 250 a 330 mOsm/kg).

Wainzua está indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRv) en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o estadio 2.

El tratamiento debe ser recetado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con amiloidosis hereditaria por transtiretina.

Posología

La dosis recomendada de eplontersén es de 45 mg administrados mensualmente.

Se recomienda un suplemento de vitamina A de aproximadamente 2 500 UI a 3 000 UI de vitamina A al día, como máximo, para los pacientes tratados con Wainzua (ver sección 4.4).

El tratamiento se debe iniciar lo antes posible después de la primera aparición de síntomas (ver sección 5.1).

La decisión de seguir tratando a aquellos pacientes cuya enfermedad evolucione a polineuropatía en estadio 3 quedará a discreción del médico, basándose en la evaluación global del beneficio/riesgo.

Dosis omitida

Si se omite una dosis de Wainzua, se debe administrar la siguiente dosis lo antes posible. La administración se debe reanudar a intervalos mensuales a partir de la fecha de la última dosis; no se debe administrar una dosis doble.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥ 45 a < 90 ml/min/1,73 m2). Eplontersén no se ha estudiado en pacientes con TFGe < 45 ml/min/1,73 m2 o enfermedad renal terminal (ver sección 5.2) y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Eplontersén no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial (ver sección 5.2).

Pacientes sometidos a trasplante de hígado

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Wainzua en pacientes sometidos a trasplante de hígado. No se dispone de datos.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Wainzua en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Forma de administración

Wainzua es para uso por vía subcutánea. Wainzua es una pluma precargada para un solo uso.

La primera inyección administrada por el paciente o su cuidador debe realizarse siguiendo las directrices de un profesional sanitario debidamente cualificado. Los pacientes y/o cuidadores deben recibir formación sobre la administración subcutánea de Wainzua.

La pluma precargada se debe retirar de la nevera al menos 30 minutos antes de su uso y dejar que alcance la temperatura ambiente antes de la inyección. No se debe calentar por otros métodos.

Inspeccione visualmente la solución antes de usarla. La solución debe tener un aspecto entre incoloro y amarillo. No utilizar si se observa turbidez, partículas o decoloración antes de la administración.

Si se autoadministra, Wainzua se debe inyectar en el abdomen o en la región superior del muslo. Si un cuidador administra la inyección, también se puede utilizar la parte superior trasera del brazo.

Wainzua no se debe inyectar en piel con cardenales, sensible, enrojecida o endurecida, ni en cicatrices o piel dañada; se debe evitar la zona alrededor del ombligo.

En las "Instrucciones de uso" se proporcionan instrucciones detalladas para la administración con la pluma precargada.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Deficiencia de vitamina A

En base al mecanismo de acción, se espera que Wainzua reduzca la vitamina A sérica (retinol) por debajo de los niveles normales (ver sección 5.1). Se deben corregir los niveles séricos de vitamina A que estén por debajo del límite inferior de la normalidad y se debe evaluar cualquier síntoma o signo ocular relacionado con la deficiencia de vitamina A antes de iniciar el tratamiento con Wainzua.

Los pacientes que reciben Wainzua deben tomar suplementos orales de aproximadamente 2 500 UI (mujeres) a 3 000 UI (hombres) de vitamina A al día, como máximo, para reducir el riesgo potencial de síntomas oculares debido a la deficiencia de vitamina A. Se recomienda la derivación de los pacientes para evaluación oftalmológica si desarrollan síntomas oculares compatibles con deficiencia de vitamina A, incluidos visión nocturna reducida o ceguera nocturna, ojos secos persistentes, inflamación ocular, inflamación o ulceración corneal, engrosamiento corneal o perforación corneal.

Durante los primeros 60 días de embarazo, tanto los niveles demasiado altos como los demasiado bajos de vitamina A pueden estar asociados con un mayor riesgo de malformación fetal. Por lo tanto, se debe descartar la existencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (ver sección 4.6). Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Wainzua y la suplementación con vitamina A, y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A para comprobar que hayan vuelto a la normalidad antes de intentar la concepción.

En caso de embarazo no planificado, se debe interrumpir el tratamiento con Wainzua. Debido a la semivida prolongada de eplontersén (ver sección 5.2), se puede desarrollar un déficit de vitamina A incluso después de la interrupción del tratamiento. No se puede hacer ninguna recomendación sobre si continuar o interrumpir la suplementación con vitamina A durante el primer trimestre de un embarazo no planificado. Si continúa la suplementación con vitamina A, la dosis diaria no debe exceder las 3 000 UI al día, debido a la falta de datos que respalden dosis más elevadas. Posteriormente, se debe reanudar la administración de suplementos de vitamina A de 2 500 UI a 3 000 UI al día en el segundo y tercer trimestre si los niveles séricos de vitamina A aún no han vuelto a la normalidad, debido al mayor riesgo de deficiencia de vitamina A en el tercer trimestre.

Se desconoce si la suplementación con vitamina A durante el embarazo será suficiente para prevenir la deficiencia de vitamina A si la mujer embarazada continúa recibiendo Wainzua. Sin embargo, es poco probable que aumentar la administración de suplementos de vitamina A por encima de 3 000 UI al día durante el embarazo corrija los niveles séricos de retinol debido al mecanismo de acción de eplontersén y puede ser perjudicial para la madre y el feto.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 0,8 ml; esto es, esencialmente "exento de sodio".

No se han realizado estudios de interacción.

Los estudios in vitro indican que eplontersén no es un sustrato ni un inhibidor de transportadores, no interactúa con medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas y no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas CYP.

Mujeres en edad fértil

Wainzua reducirá los niveles plasmáticos de vitamina A, que es crucial para el desarrollo fetal normal. Se desconoce si la administración de suplementos de vitamina A será suficiente para reducir el riesgo para el feto (ver sección 4.4). Por este motivo, se debe descartar la existencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Wainzua y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer tiene la intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Wainzua y la suplementación con vitamina A, y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A y que estos hayan vuelto a la normalidad antes de intentar la concepción (ver sección 4.4). Los niveles séricos de vitamina A pueden permanecer reducidos durante más de 15 semanas después de la última dosis del tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de eplontersén en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido al potencial riesgo teratogénico derivado de niveles desequilibrados de vitamina A, Wainzua no se debe utilizar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. En caso de embarazo, se debe llevar a cabo una estrecha vigilancia del estado del feto y de los niveles de vitamina A, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si eplontersén o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo para el lactante.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/no administrar el tratamiento con Wainzua tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay información disponible sobre los efectos de eplontersén en la fertilidad humana. No se detectó ningún impacto en la fertilidad masculina o femenina en los estudios con animales (ver sección 5.3).

La influencia de Eplontersén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con eplontersén fueron disminución de la vitamina A (97% de los pacientes) y vómitos (9% de los pacientes).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad reflejan la exposición a Wainzua en 144 pacientes con polineuropatía causada por la ATTRv (ATTRv-PN) aleatorizados a eplontersén y que recibieron al menos una dosis de eplontersén. 130 pacientes completaron el tratamiento con eplontersén hasta la Semana 85. La duración media del tratamiento fue de 541 días (rango: 57 a 582 días).

Las reacciones adversas están organizadas según la Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). Dentro de cada SOC, los términos preferentes se ordenan por frecuencia decreciente y, posteriormente, por gravedad decreciente. Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas para Wainzua

* Basado en hallazgos analíticos de vitamina A por debajo del límite inferior de la normalidad durante el estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de eplontersén. En caso de sobredosis, se debe proporcionar atención médica de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos del sistema nervioso, código ATC: N07XX21.

Mecanismo de acción

Eplontersén es un oligonucleótido antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) gapmer quimérico modificado con 2′‑O‑2- metoxietilo conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc) con una estructura mixta de enlaces internucleotídicos fosforotioato y diéster de fosfato. El hecho de estar conjugado con GalNAc permite la administración dirigida del ASO a los hepatocitos. La unión selectiva de eplontersén al ARN mensajero (ARNm) de la transtiretina (TTR) en los hepatocitos provoca la degradación del ARNm de la TTR, tanto mutante como salvaje (normal). Esto evita la síntesis de la proteína TTR en el hígado, lo que da lugar a reducciones significativas en los niveles de proteína TTR de tipo mutado y salvaje secretada por el hígado a la circulación.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio clínico en pacientes con ATTRv-PN que recibieron eplontersén, se observó una disminución de las concentraciones séricas de TTR en la primera evaluación (Semana 5) y las concentraciones de TTR continuaron disminuyendo hasta la Semana 35. Se observó una reducción sostenida de la concentración de TTR durante la duración del tratamiento (85 semanas). La media (DE) de la reducción del porcentaje de TTR en suero desde el momento basal fue del 82,1% (11,7) en la Semana 35, del 83,0% (10,4) en la Semana 65 y del 81,8% (13,4) en la Semana 85 cuando se trató con eplontersén. Se observó una reducción similar desde el momento basal en las concentraciones séricas de TTR independientemente del sexo, la raza, la edad, la región, el peso corporal, el estado de miocardiopatía, el tratamiento previo, el estado de mutación Val30Met, el estadio de la enfermedad y el diagnóstico clínico de miocardiopatía amiloide familiar en el momento basal.

La TTR es una proteína transportadora de la proteína de unión al retinol 4, que es el principal transportador de la vitamina A (retinol). Por lo tanto, se espera que una reducción de la TTR plasmática dé lugar a una reducción de los niveles plasmáticos de retinol a valores por debajo del límite inferior de la normalidad.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de eplontersén se evaluaron en un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico (NEURO-TTRansform) que incluyó un total de 168 pacientes adultos con ATTRv-PN. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 6:1 para recibir una inyección subcutánea de 45 mg de eplontersén cada 4 semanas (N =144) o 284 mg de inotersén semanalmente (N = 24) como grupo de referencia. De los 144 pacientes aleatorizados a eplontersén, 140 (97,2%) pacientes completaron el tratamiento hasta la Semana 35, 135 (93,8%) completaron el tratamiento hasta la Semana 65.

Un control externo con placebo consistió en una cohorte de pacientes tratados con placebo del estudio pivotal de inotersén (NEURO-TTR): ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos con ATTRv-PN. Esa cohorte recibió inyecciones subcutáneas de placebo una vez a la semana. Ambos estudios emplearon criterios de elegibilidad idénticos.

Las características de los grupos de eplontersén y del placebo externo fueron en general similares, y los posibles desequilibrios en las características basales clave (estado de mutación Val30Met, estadio de la enfermedad y tratamiento previo) se tuvieron en cuenta en el análisis estadístico preespecificado.

De los 144 pacientes aleatorizados a eplontersén, la mediana de la edad de los pacientes en el momento basal fue de 51,5 años (intervalo de 24 a 82), el 30,6% tenían ≥ 65 años y el 69,4% de los pacientes eran hombres. Hubo veinte (20) variantes diferentes de TTR: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%), Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%) y otros (24,3%, incluye Ala97Ser (15%)). En el momento basal, el 79,9% de los pacientes tenía enfermedad en estadio 1 (deambulación no alterada; neuropatía sensorial, motora y autonómica leve en las extremidades inferiores), el 20,1% enfermedad en estadio 2 (necesidad de ayuda en la deambulación; deterioro moderado en las extremidades inferiores, superiores y tronco), y no hubo pacientes con enfermedad en estadio 3. El 69,4% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con tafamidis o diflunisal.

En el análisis de la Semana 66, las variables coprimarias incluyeron el cambio porcentual desde el momento basal en la concentración sérica de TTR en la Semana 65, el cambio desde el momento basal en la puntuación mNIS+7 y el cambio desde el momento basal en la puntuación total de Norfolk QoL-DN en la Semana 66, todos comparando eplontersén con placebo.

La mNIS+7 es una evaluación objetiva de la neuropatía y consta de las puntuaciones compuestas NIS y Modificada +7. En la versión de la mNIS+7 utilizada en el ensayo, la NIS mide objetivamente los déficits en la función de los nervios craneales, la fuerza muscular, los reflejos y las sensaciones, y la Modificada +7 evalúa la respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda, las pruebas sensoriales cuantitativas (tacto-presión y calor-dolor) y electrofisiología de nervios periféricos. La versión validada de la puntuación mNIS+7 utilizada en el ensayo tenía un rango de -22,3 a 346,3 puntos, donde las puntuaciones más altas indicaban una mayor gravedad de la enfermedad.

La escala Norfolk QoL-DN es una evaluación reportada por el paciente que evalúa la experiencia subjetiva de la neuropatía en los siguientes ámbitos: funcionamiento físico/neuropatía de fibras gruesas, actividades de la vida diaria, síntomas, neuropatía de fibras finas y neuropatía autonómica. La versión de la prueba Norfolk QoL-DN que se utilizó en el ensayo tenía un rango de -4 a 136 puntos, donde las puntuaciones más altas indicaban un mayor deterioro.

Otras variables secundarias se analizaron formalmente de forma jerárquica en el análisis de la Semana 66 e incluyeron el cambio desde el momento basal en la puntuación de síntomas y cambio de neuropatía, en la puntuación resumida del componente físico en la encuesta de salud de 36 ítems (versión 2), en la puntuación de discapacidad por polineuropatía y en el estado nutricional (índice de masa corporal modificado).

El tratamiento con eplontersén en el estudio NEURO-TTRansform demostró mejoras estadísticamente significativas en todas las variables tanto en la Semana 35 como en la Semana 66 (consulte la Tabla 2) en comparación con el grupo de placebo externo (todas p < 0,0001).

Tabla 2: Resumen de los resultados de eficacia clínica del estudio NEURO-TTRansform

* Grupo externo de placebo de otro ensayo controlado aleatorizado (NEURO-TTR).

1 Basado en un ANCOVA con un enfoque de imputación múltiple basado en referencias para datos faltantes, ajustado por la ponderación de la puntuación de propensión con efectos categóricos fijos para el tratamiento, el tiempo, la interacción entre el tratamiento y el tiempo, el estadio de la enfermedad, la mutación Val30M, el tratamiento previo, las covariables fijas para el valor en el momento basal y la interacción entre el momento basal y el tiempo. En el enfoque de imputación basado en referencias, los datos faltantes en el grupo de placebo y los datos faltantes en el grupo de tratamiento con eplontersén durante el tratamiento se imputan bajo un supuesto de falta de datos al azar dentro del grupo de tratamiento. Para un paciente en el grupo de tratamiento con eplontersén que interrumpió el tratamiento, los datos faltantes se imputaron en base al grupo de placebo.

2 Basado en un MMRM ajustado por la ponderación de la puntuación de propensión con efectos categóricos fijos para el tratamiento, el tiempo, la interacción entre el tratamiento y el tiempo, el estadio de la enfermedad, la mutación Val30M, el tratamiento previo, las covariables fijas para el valor en el momento basal y la interacción entre el momento basal y el tiempo.

ANCOVA = análisis de covarianza; IC = intervalo de confianza; media de MC = media de mínimos cuadrados; MMRM = modelo de efectos mixtos para medidas repetidas; mNIS+7 = puntuación de alteración de la neuropatía +7 modificada; N = número de participantes en el grupo; Norfolk QoL-DN = cuestionario de calidad de vida de Norfolk – neuropatía diabética; DE = desviación estándar; EE = error estándar; TTR = transtiretina.

La variable secundaria de cambio desde el momento basal en la puntuación PND en la Semana 65 fue estadísticamente significativo a favor de eplontersén (p = 0,02). Más pacientes del grupo de eplontersén experimentaron una mejora desde el momento basal en la puntuación PND que en el grupo externo de placebo (5,7% frente a 3,4%) y menos pacientes en el grupo de eplontersén experimentaron un empeoramiento desde el momento basal que en el grupo de placebo externo (12,8% frente a 22,0%).

Los pacientes que recibieron eplontersén experimentaron mejoras similares en comparación con placebo en la reducción de la concentración sérica de TTR, puntuaciones totales de la mNIS+7 compuesta y Norfolk QoL-DN en todos los subgrupos, incluidos edad, sexo, raza, región, estado de mutación Val30Met, estado de miocardiopatía, diagnóstico clínico de miocardiopatía amiloide familiar al inicio y el estadio de la enfermedad.

Hasta el final del tratamiento con eplontersén en la Semana 85, la reducción de la concentración de TTR y el efecto observado en la puntuación compuesta mNIS+7 se mantuvieron, y la puntuación total media de la Norfolk QoL-DN permaneció estable.

Inmunogenicidad

En el estudio clínico en pacientes con ATTRv-PN, después de un periodo de tratamiento de 84 semanas (mediana de la duración del tratamiento de 561 días [80 semanas], rango: 57 a 582 días), 58 pacientes (40,3%) desarrollaron anticuerpos anti-fármaco (AAF) emergentes durante el tratamiento. Los AAF a eplontersén tendieron a ser persistentes con un inicio tardío (mediana de inicio de 223 días) y un título bajo (mediana de título máximo de 200). En los pacientes que dieron positivo en las pruebas de anticuerpos contra eplontersén, no hubo un impacto clínicamente significativo en la eficacia, seguridad, farmacocinética o farmacodinámica de eplontersén.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con eplontersén en todos los subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Las propiedades farmacocinéticas de Wainzua se evaluaron midiendo las concentraciones plasmáticas de eplontersén tras la administración subcutánea de dosis únicas y múltiples (una vez cada 4 semanas) en sujetos sanos y de múltiples dosis (una vez cada 4 semanas) en pacientes con ATTRv-PN.

Absorción

Tras la administración subcutánea, eplontersén se absorbe rápidamente en la circulación sistémica con un tiempo hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 2 horas, según las estimaciones poblacionales. Las estimaciones poblacionales de las concentraciones máximas en estado estacionario (Cmáx), las concentraciones mínimas (Cmín) y el área bajo la curva (AUCτ, por sus siglas en inglés) fueron de 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml y 1,95 μg h/ml, respectivamente, tras recibir 45 mg una vez cada 4 semanas en pacientes con ATTRv-PN. No se observó acumulación de la Cmáx ni del AUC de eplontersén en plasma después de la administración de dosis repetidas (una vez cada 4 semanas). Se observó acumulación en la Cmín y el estado estacionario se alcanzó después de aproximadamente 17 semanas.

Distribución

Eplontersén tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas humanas (> 98%). Las estimaciones poblacionales para el volumen aparente de distribución central son 12,9 l y el volumen aparente de distribución periférica es 11 100 l. Se espera que eplontersén se distribuya principalmente en el hígado y la corteza renal después de la administración subcutánea.

Biotransformación

Eplontersén se metaboliza mediante endonucleasas y exonucleasas a fragmentos oligonucleotídicos cortos de diferentes tamaños, principalmente en el hígado. No hubo metabolitos circulantes de importancia en humanos. Los tratamientos con oligonucleótidos, incluido eplontersén, no son metabolizados por las enzimas del CYP.

Eliminación

Eplontersén se elimina principalmente por metabolismo seguido de excreción renal de los metabolitos oligonucleotídicos cortos. La fracción media de ASO inalterado eliminado en orina fue inferior al 1% de la dosis administrada en un plazo de 24 horas. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 3 semanas según las estimaciones poblacionales.

Linealidad/no linealidad

La Cmáx y el AUC de eplontersén mostraron un aumento ligeramente superior al proporcional a la dosis tras la administración de dosis subcutáneas únicas que oscilaron entre 45 y 120 mg (es decir, 1 a 2,7 veces la dosis recomendada) en voluntarios sanos.

Poblaciones especiales

En base a la farmacocinética poblacional, es poco probable que el peso corporal, el sexo, la raza y el estado de mutación Val30Met tengan un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a eplontersén. Las evaluaciones definitivas fueron limitadas en algunos casos, ya que las covariables estaban limitadas por los bajos números generales.

Población de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en la farmacocinética entre pacientes adultos y de edad avanzada (≥ 65 años de edad).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de eplontersén. Un análisis de farmacocinética y farmacodinámica poblacional no mostró diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética ni la farmacodinámica de eplontersén en base a insuficiencia renal leve y moderada (TFGe ≥ 45 a < 90 ml/min). Eplontersén no se ha estudiado en pacientes con TFGe < 45 ml/min o en pacientes con enfermedad renal terminal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en eplontersén. Un análisis farmacocinético y farmacodinámico poblacional no mostró diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética ni la farmacodinámica de eplontersén en base a insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ 1 × LSN y AST > 1 × LSN, o bilirrubina total > 1,0 a 1,5 × LSN y cualquier AST). Eplontersén no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 × LSN y cualquier AST), insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 a 10 × LSN y cualquier AST) ni en pacientes con trasplante hepático previo.

Toxicología general

La administración repetida de eplontersén a 24 mg/kg/semana durante 13 semanas o 25 mg/kg/mes durante 9 meses en monos redujo la proteína TTR en plasma en un 69% y un 52%, respectivamente. No hubo hallazgos toxicológicamente relevantes relacionados con esta inhibición farmacológica de la expresión de TTR.

La mayoría de los hallazgos observados después de la administración subcutánea repetida durante un máximo de 6 meses en ratones y 9 meses en monos no fueron adversos y estaban relacionados con la captación y acumulación de eplontersén por varios tipos de células en múltiples órganos de todas las especies animales analizadas, incluidos los monocitos/macrófagos, epitelio del túbulo proximal renal, células de Kupffer del hígado e infiltrados de células histiocíticas en los ganglios linfáticos y en los lugares de inyección.

En un único mono en el estudio de toxicidad de 13 semanas, se observó una disminución grave de los recuentos de plaquetas asociada con hemorragia espontánea, presentada como hematoma y petequias, a la dosis más alta probada (24 mg/kg/semana). No se observaron hallazgos similares con el NOAEL de 6 mg/kg/semana en monos, que corresponde a más de 70 veces el AUC en humanos a la dosis terapéutica recomendada de eplontersén.

Genotoxicidad/Carcinogenicidad

Eplontersén no mostró potencial genotóxico in vitro ni in vivo y no resultó carcinogénico en ratones transgénicos ras.H2.

Toxicidad para la reproducción

Eplontersén no tuvo efectos sobre la fertilidad ni el desarrollo embriofetal en ratones con dosis hasta 38 veces (basado en la dosis equivalente en humanos) la dosis mensual recomendada en humanos de 45 mg. Eplontersén no es farmacológicamente activo en ratones. En consecuencia, en este estudio solo se pudieron captar los efectos relacionados con la química de eplontersén. Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal con un análogo murino específico de eplontersén en ratones, que se asoció con > 90% de inhibición de la expresión del ARNm de TTR.

Dihidrogenofostato de sodio dihidrato

Fosfato disódico anhidro

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

4 años.

Wainzua puede conservarse en el embalaje original sin refrigerar durante un máximo de 6 semanas por debajo de 30 °C. Si no se utiliza en un plazo de 6 semanas, debe desecharse.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Conservar en el embalaje original.

0,8 ml de solución inyectable estéril en una jeringa de vidrio tipo I para un solo uso con una aguja de acero inoxidable de calibre 27 y ½ pulgada (12,7 mm), protector rígido de la aguja y tapón de elastómero de clorobutilo siliconizado en una pluma precargada.

Tamaño de envase de una pluma precargada para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

EU/1/24/1875/001

Fecha de la primera autorización: 06 Marzo 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.