Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Amvuttra 25 mg solución inyectable en jeringa precargada.

 

Cada jeringa precargada contiene vutrisirán sódico equivalente a 25 mg de vutrisirán en 0,5 ml de solución.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Solución inyectable (inyección).

 

Solución transparente, de incolora a amarilla (con pH de aproximadamente 7; osmolalidad de 210 a 390 mOsm/kg).

 

 

Amvuttra está indicado para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2 (ATTRh-PN).

 

Amvuttra está indicado para el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina nativa o hereditaria  en pacientes adultos con miocardiopatía (ATTR-CM).

 

 

El tratamiento se deberá iniciar bajo la supervisión de un médico familiarizado con el manejo de la amiloidosis. El tratamiento deberá comenzar lo antes posible durante el transcurso de la enfermedad para prevenir la acumulación de discapacidad.

 

Posología

 

La dosis recomendada de Amvuttra es de 25 mg administrados mediante inyección subcutánea una vez cada 3 meses.

 

Se recomienda el aporte complementario de aproximadamente 2500 UI a 3000 UI de vitamina A al día, como máximo, a los pacientes tratados con Amvuttra (ver sección 4.4).

 

La decisión de seguir tratando a aquellos pacientes cuya enfermedad evolucione a polineuropatía en estadio 3 quedará a discreción del médico, basado en la valoración global del riesgo-beneficio.

 

Los datos disponibles con vutrisirán en pacientes con clase IV de la New York Heart Association (NYHA) y en pacientes que presentan tanto clase III de la NYHA como estadio III del National Amyloidosis Centre (NAC) son limitados. Sin embargo, si los pacientes en tratamiento con vutrisirán progresan a estos estadios, estos datos sugieren que los pacientes pueden seguir en tratamiento.

 

Dosis omitida

Si se omite una dosis, se debe administrar Amvuttra lo antes posible. Se deberá reanudar la administración cada 3 meses después de la dosis administrada más recientemente.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤1× límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] >1 × LSN o bilirrubina total >1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST) o moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST). Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (velocidad de filtración glomerular estimada [VFGe] de ≥30 a <90 ml/min/1,73 m2). Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y eficacia de Amvuttra en niños o adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Amvuttra es solo para uso por vía subcutánea.

 

Amvuttra puede ser administrado por un profesional sanitario, por el paciente o por un cuidador.

 

Los pacientes o cuidadores pueden inyectar Amvuttra después de que un profesional sanitario les haya instruido en la técnica correcta de inyección subcutánea.

 

Este es un medicamento listo para usar y únicamente para un solo uso.

 

Se debe inspeccionar visualmente la solución para comprobar la ausencia de partículas o cambios de color. No utilizar este medicamento si la solución contiene partículas o ha cambiado de color.

 

Antes de la administración, se debe dejar la caja a temperatura ambiente durante unos 30 minutos para que la jeringa precargada se atempere, si se conserva en nevera.

• La inyección subcutánea se debe administrar en uno de los lugares siguientes: el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Si se inyecta en la parte superior del brazo, la inyección debe ser administrada por un profesional sanitario o por un cuidador. No se debe administrar Amvuttra en tejido cicatricial ni en zonas enrojecidas, inflamadas o hinchadas.
• Si se inyecta en el abdomen, se deber evitar la zona alrededor del ombligo.

 

 

Hipersensibilidad grave (p. ej., anafilaxis) al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Deficiencia de vitamina A

 

Al reducir la proteína transtiretina (TTR) en suero, el tratamiento con Amvuttra produce un descenso de los niveles séricos de vitamina A (retinol) (ver sección 5.1). Se deben corregir los niveles séricos de vitamina A por debajo del límite inferior de la normalidad, y se deben evaluar los síntomas o signos oculares debidos a la deficiencia de vitamina A antes de iniciar el tratamiento con Amvuttra.

 

Los pacientes que reciben Amvuttra deben tomar suplementos orales de aproximadamente 2500 UI a 3000 UI de vitamina A al día, como máximo, para reducir el riesgo potencial de síntomas oculares debido a la deficiencia de vitamina A. Se recomienda una evaluación oftalmológica si los pacientes presentan síntomas oculares indicativos de deficiencia de vitamina A como, por ejemplo, visión nocturna reducida o ceguera nocturna, ojos secos persistentes, inflamación ocular, inflamación o ulceración corneal, engrosamiento corneal o perforación corneal.

 

Durante los primeros 60 días de embarazo, los niveles de vitamina A demasiado altos o demasiado bajos pueden estar relacionados con un mayor riesgo de malformación fetal. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Amvuttra y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (ver sección 4.6). Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Amvuttra y el aporte complementario de vitamina A, y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A, que deben haber vuelto a la normalidad antes de intentar quedarse embarazada. Los niveles séricos de vitamina A pueden permanecer bajos durante más de 12 meses después de la última dosis de Amvuttra.

 

En el caso de un embarazo no planificado, se debe suspender la administración de Amvuttra (ver sección 4.6). No se puede recomendar si continuar o interrumpir el suplemento de vitamina A durante el primer trimestre del embarazo no planificado. Si se continúa con el aporte complementario de vitamina A, la dosis diaria no debe superar las 3000 UI al día, ya que no existen datos que respalden el uso de dosis más altas. A partir de entonces, se debe reanudar un suplemento de vitamina A de 2500 UI a 3000 UI al día en el segundo y tercer trimestre si los niveles séricos de vitamina A todavía no han vuelto a la normalidad, debido al mayor riesgo de deficiencia de vitamina A en el tercer trimestre.

 

Se desconoce si el suplemento de vitamina A durante el embarazo es suficiente para prevenir la deficiencia de esta vitamina si la embarazada continúa recibiendo Amvuttra. Sin embargo, es poco probable que el aumento del suplemento de vitamina A a una dosis superior a 3000 UI al día durante el embarazo corrija los niveles plasmáticos de retinol debido al mecanismo de acción de Amvuttra, y puede ser perjudicial para la madre y el feto.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios clínicos de interacciones. No se espera que vutrisirán cause interacciones farmacológicas o se vea afectado por inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450, ni que module la actividad de los transportadores. Por lo tanto, no se prevén interacciones clínicamente significativas entre vutrisirán y otros medicamentos.

 

 

Mujeres en edad fértil

 

El tratamiento con Amvuttra reduce los niveles séricos de vitamina A. Unos niveles de vitamina A demasiado altos o demasiado bajos pueden estar relacionados con un mayor riesgo de malformación fetal. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento con Amvuttra y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tiene intención de quedarse embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Amvuttra y el aporte complementario de vitamina A y se deben vigilar los niveles séricos de vitamina A, que deben haber vuelto a la normalidad antes de intentar quedarse embarazada (ver sección 4.4.). Los niveles séricos de vitamina A pueden permanecer bajos durante más de 12 meses después de la última dosis de Amvuttra.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de Amvuttra en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido al riesgo teratogénico derivado de niveles de vitamina A desequilibrados, no se debe utilizar Amvuttra durante el embarazo. Como medida de precaución, se deben medir los niveles de vitamina A (ver sección 4.4) y de hormona estimulante del tiroides en las primeras fases del embarazo. Se debe llevar a cabo una vigilancia estrecha del feto en caso de un embarazo no planificado, especialmente durante el primer trimestre.

 

Lactancia

 

Se desconoce si vutrisirán se excreta en la leche humana. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de vutrisirán en la leche de animales (ver sección 5.3).

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir o no administrar el tratamiento con Amvuttra tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de Amvuttra en la fertilidad humana. No se han detectado efectos en la fertilidad masculina o femenina en estudios con animales (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Amvuttra sobre la capacidad para conducir y usar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Tabla de reacciones adversas

 

El perfil de seguridad de Amvuttra se caracterizó a partir de los datos de los estudios clínicos de fase 3 aleatorizados y controlados. Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos combinados de los estudios HELIOS-A y HELIOS-B se presentan en la Tabla 1. Las reacciones adversas se presentan como términos preferidos de MedDRA según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La frecuencia de las reacciones adversas se expresa según la categoría siguiente: frecuentes (≥1/100 a <1/10)

 

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con Amvuttra

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacción en la zona de inyección a	Frecuentes
Exploraciones complementarias	Alanina aminotransferasa elevada	Frecuentes
	Fosfatasa alcalina en sangre aumentada	Frecuentes
a Los síntomas notificados incluyeron hematomas, eritema, dolor, prurito y calor. Las reacciones en la zona de inyección fueron leves, transitorias y no provocaron la interrupción del tratamiento.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Pruebas de la función hepática

En el estudio HELIOS-B, 97 (30 %) de los pacientes tratados con Amvuttra y 78 (24 %) de los tratados con placebo presentaron un aumento leve de la alanina aminotransferasa (ALT) superior al LSN e inferior o igual a 3 veces el LSN. Todos los pacientes tratados con Amvuttra con elevaciones leves de ALT fueron asintomáticos y la mayoría presentó normalización de los niveles de ALT con la continuación de la administración.

 

Inmunogenicidad

En los estudios HELIOS-A y HELIOS-B, 4 (3,3 %) y 1 (0,3 %) pacientes tratados con Amvuttra, respectivamente, presentaron anticuerpos antifármaco (AAF). En ambos estudios, los títulos de AAF fueron bajos y transitorios, sin signos de que tuvieran efectos en la eficacia clínica, el perfil de seguridad o el perfil farmacocinético o farmacodinámico de vutrisirán.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente, según esté indicado médicamente, para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y administrar el tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos del sistema nervioso; código ATC: N07XX18.

 

Mecanismo de acción

 

Amvuttra contiene vutrisirán, un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario y estabilizado químicamente que está dirigido de forma específica contra el ARN mensajero (ARNm) de la transtiretina nativa (TTR) y/o sus variantes, unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) para facilitar la entrada del ARNpi en los hepatocitos.

 

A través de un proceso natural denominado interferencia por ARN (ARNi), vutrisirán produce la degradación catalítica del ARNm de la TTR en el hígado, lo que da lugar a una reducción de los niveles séricos de la proteína TTR amiloidogénica nativa  y de sus variantes, reduciendo así el depósito de amiloide TTR en los tejidos.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En HELIOS-A, la TTR sérica media descendió rápidamente tan pronto como en el día 22, con una reducción media de la TTR cercana al estado estacionario del 73 % en la semana 6. Con la administración repetida de 25 mg una vez cada 3 meses, la reducción media de la TTR sérica al cabo de 9 y 18 meses de tratamiento fue del 83 % y el 88 %, respectivamente. Se observaron reducciones de la TTR similares independientemente del genotipo (V30M o no V30M), uso previo de estabilizadores de la TTR, peso, sexo, edad o raza.

 

En HELIOS-B, el perfil de reducción de la TTR sérica media fue coherente con el observado en HELIOS-A, y similar en todos los subgrupos estudiados (edad, sexo, raza, peso corporal, presencia o ausencia de anticuerpos antifármaco [AAF], tipo de enfermedad ATTR [nativa o hereditaria], clase según la NYHA y uso basal de tafamidis).

 

La TTR sérica es un transportador de la proteína de unión del retinol 4, que es el transportador principal de la vitamina A en la sangre. En HELIOS-A, Amvuttra redujo los niveles séricos de vitamina A con reducciones máxima y mínima medias en estado estacionario del 70 % y 63 %, respectivamente (ver las secciones 4.4 y 4.5). En HELIOS-B, las reducciones de la vitamina A en suero fueron coherentes con las observadas en HELIOS-A.

 

En HELIOS-B, los niveles de NT-proBNP y de troponina I, biomarcadores cardiacos asociados a la insuficiencia cardiaca, mostraron una relativa estabilidad en los pacientes tratados con Amvuttra en cuanto a la mediana de cambio desde el momento basal hasta el mes 30 en la población global (NT-proBNP: aumento del 9 %; troponina I: disminución del 10 %), mientras que los niveles en los pacientes tratados con placebo mostraron un empeoramiento (NT-proBNP: aumento del 52 %; troponina I: aumento del 22 %). Se observaron tendencias consistentes en la población en monoterapia.

 

En HELIOS-B, los ecocardiogramas evaluados a nivel central mostraron una reducción a favor de Amvuttra con respecto al placebo en el grosor de la pared del VI (diferencia de la media de mínimos cuadrados: –0,4 mm [IC del 95 %: –0,8; –0,0]) y en la deformación longitudinal (diferencia de la media de mínimos cuadrados: –1,23 % [IC del 95 %: –1,73; –0,73]) en la población global. Los resultados en la población en monoterapia fueron consistentes.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Amiloidosis ATTRh con polineuropatía

La eficacia de Amvuttra se estudió en un estudio clínico internacional, aleatorizado y abierto (HELIOS-A) en pacientes adultos con ATTRh-PN. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:1 a recibir 25 mg de Amvuttra (N = 122) por vía subcutánea una vez cada 3 meses o 0,3 mg/kg de patisirán (N = 42) por vía intravenosa una vez cada 3 semanas. El periodo de tratamiento del estudio tuvo una duración de 18 meses durante los que se realizaron dos análisis, uno en el mes 9 y otro en el mes 18. El 97 % de los pacientes tratados con Amvuttra completaron al menos los 18 meses del tratamiento asignado (vutrisirán o patisirán). Las evaluaciones de la eficacia se basaron en la comparación del grupo de vutrisirán del estudio con un grupo de placebo externo (grupo de placebo del estudio en fase III APOLLO), compuesto por una población parecida de pacientes con ATTRh-PN. La evaluación de no inferioridad en relación con la reducción de la TTR sérica se basó en la comparación del grupo de vutrisirán con el grupo del estudio tratado con patisirán.

 

La mediana de edad de los pacientes tratados con Amvuttra en el momento basal era de 60 años (intervalo: de 34 a 80 años); el 38 % de los pacientes eran ≥65 años y el 65 % de sexo masculino. Hubo 22 variantes de la TTR: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) y otras (18 %). El 20 % de los pacientes tenía el genotipo V30M y síntomas precoces (<50 años). En el momento basal, el 69 % de los pacientes tenía enfermedad en estadio 1 (ambulación no alterada; en su mayor parte, neuropatía sensorial, motora y autónoma leve en los miembros inferiores) y el 31 % enfermedad en estadio 2 (necesidad de ayuda en la ambulación; deterioro moderado de los miembros inferiores, los miembros superiores y el tronco). No hubo pacientes con enfermedad en estadio 3. El 61 % de los pacientes había recibido tratamiento previo con estabilizadores de los tetrámeros de TTR. El 9 % y el 35 % de los pacientes presentaban insuficiencia cardíaca de clase I y II, respectivamente, según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). El 33 % de los pacientes cumplían los criterios predefinidos de afectación cardíaca (grosor de la pared del ventrículo izquierdo al inicio ≥13 mm, sin antecedentes de hipertensión ni valvulopatía aórtica).

 

La variable primaria de la eficacia fue el cambio desde el momento basal hasta el mes 18 en la Puntuación de alteración de la neuropatía +7 modificada (mNIS+7). Esta variable consiste en una medida compuesta de la neuropatía motora, sensorial y autónoma que incluye valoraciones de la fuerza motora y los reflejos, pruebas sensoriales cuantitativas, estudios de conducción nerviosa y presión arterial postural, con puntuaciones situadas entre 0 y 304 puntos en las que una mayor puntuación indica una mayor afectación.

 

Se evaluó el cambio desde el momento basal hasta el mes 18 en la puntuación total del Cuestionario de calidad de vida de Norfolk-Neuropatía diabética (QoL-DN) como variable secundaria. El cuestionario QoL-DN de Norfolk (notificado por el paciente) incluye dominios relativos a la función nerviosa de fibras pequeñas, fibras grandes y la función neurovegetativa, los síntomas de polineuropatía y las actividades de la vida diaria, con puntuaciones totales situadas entre -4 y 136, en las que una mayor puntuación indica un empeoramiento de la calidad de vida.

 

Otras variables secundarias incluyeron la velocidad de la marcha (prueba de marcha de 10 metros), el estado nutricional (IMCm) y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y participar en actividades sociales notificada por el paciente (Escala de discapacidad global Rasch [R‑ODS]).

 

El tratamiento con Amvuttra en el estudio HELIOS-A demostró mejorías estadísticamente significativas en todas las variables (tabla 2 y figura 1) medidas desde el momento basal hasta los meses 9 y 18, en comparación con el grupo de placebo externo del estudio APOLLO (todos p <0,0001).

 

El promedio de reducción porcentual mínima de la TTR con el tiempo hasta el mes 18 fue del 84,7 % con vutrisirán y del 80,6 % con patisirán. La reducción porcentual de los niveles de TTR sérica en el grupo de vutrisirán no fue inferior (según los criterios predefinidos) a la observada en el grupo del estudio tratado con patisirán hasta el mes 18, con una mediana de la diferencia del 5,3 % (IC 95 %: 1,2 %, 9,3 %).

 

Tabla 2: Resumen de los resultados de eficacia clínica del estudio HELIOS-A

 

Variablea	Momento basal, media (DE)		Cambio desde el momento basal, media de MC (EEM)		Amvuttra-Placebob Diferencia entre los tratamientos, media de MC (IC 95 %)	Valor de p
	Amvuttra N = 122	Placebob N = 77	Amvuttra	Placebob
Mes 9
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0 (-21,8, -12,2)	p < 0,0001
QoL-DN de Norfolkc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2 (-21,7, -10,8)	p < 0,0001
Prueba de marcha de 10 metros (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13 (0,07, 0,19)	p < 0,0001
Mes 18
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5 (-34,0, -23,1)	p < 0,0001
QoL-DN de Norfolkc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21,0 (-27,1, -14,9)	p < 0,0001
Prueba de marcha de 10 metros (m/sg)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24 (0,15, 0,33)	p < 0,0001
IMCme	1057,5 (233,8)	989,9 (214,2)	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7 (108,4, 172,9)	p < 0,0001
R-ODSf	34,1 (11,0)	29,8 (10,8)	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4 (6,5, 10,4)	p < 0,0001

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; media de MC = media de mínimos cuadrados; IMCm = índice de masa corporal modificado; mNIS = puntuación de alteración de la neuropatía modificada; QoL-DN = Calidad de vida - Neuropatía diabética; DE = desviación estándar; EEM = error estándar de la media.

a Todas las variables en el mes 9 se analizaron con el análisis de la covarianza (ANCOVA) aplicando el método de imputación múltiple (IM) y todas las variables en el mes 18 se analizaron con el modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM).
b Grupo de placebo externo del estudio aleatorizado y controlado APOLLO.
c Un número más bajo indica un deterioro menor/menos síntomas.

d Un número más alto indica menos discapacidad/un deterioro menor.

e IMCm: índice de masa corporal (IMC; kg/m2) multiplicado por el valor de la albúmina en suero (g/l); un número más alto indica un estado nutricional mejor.

f Un número más alto indica menos discapacidad/un deterioro menor.

 

Figura 1: Cambio desde el momento basal en la mNIS+7 (mes 9 y mes 18)

 

La reducción de la mNIS+7 indica mejora.

indica la diferencia entre los grupos de tratamiento, mostrada como la diferencia de las medias de MC (IC 95 %) correspondientes a AMVUTTRA – placebo externo.

Todas las variables en el mes 9 se analizaron con el análisis de la covarianza (ANCOVA) aplicando el método de imputación múltiple (IM) y todas las variables en el mes 18 se analizaron con el modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM).

a Grupo de placebo externo del estudio aleatorizado y controlado APOLLO.

 

Los pacientes que recibieron Amvuttra experimentaron beneficios parecidos en relación con el placebo, en la puntuación total de la mNIS+7 y de la QoL-DN de Norfolk, en el mes 9 y el mes 18 en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos de edad, sexo, raza, región, puntuación en la NIS, estado de genotipo V30M, uso previo de estabilizadores de la TTR, estadio de la enfermedad y pacientes que cumplían o no cumplían los criterios predefinidos de afectación cardíaca.

 

El propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proPNB) es un biomarcador pronóstico de disfunción cardíaca. Los valores basales de NT-proPNB (media geométrica) fueron 273 ng/l y 531 ng/l en los pacientes tratados con Amvuttra y con placebo, respectivamente. En el mes 18, los valores de la media geométrica del NT-proPNB disminuyeron en un 6 % en los tratados con Amvuttra, mientras que en los receptores del placebo se produjo un aumento del 96 %.

 

Las ecocardiografías evaluadas de manera centralizada mostraron cambios en el grosor de la pared (diferencia de las medias de MC: ‑0,18 mm [IC 95 %: ‑0,74, 0,38]) y la contractilidad longitudinal (diferencia de las medias de MC: ‑0,4 % [IC 95 %: ‑1,2, 0,4]) del ventrículo izquierdo con el tratamiento con Amvuttra en comparación con el placebo.

 

Amiloidosis ATTRwt o ATTRh con miocardiopatía

La eficacia de Amvuttra quedó demostrada en un estudio clínico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (HELIOS-B) en pacientes adultos con ATTR-CM. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 25 mg de Amvuttra por vía subcutánea una vez cada 3 meses, o placebo. En el momento basal, el 40 % de los pacientes recibía tratamiento con tafamidis. La aleatorización al tratamiento se estratificó en función del uso basal de tafamidis, el tipo de enfermedad ATTR (amiloidosis ATTRwt o ATTRh), la gravedad basal de la enfermedad (clase I o II según la clasificación de la NYHA) y la edad (<75 años frente a todas las demás edades).

 

De los pacientes que recibían Amvuttra en el momento basal, la mediana de edad de los pacientes era de 77 años (intervalo de 45 a 85 años) y el 92 % eran hombres. El 85 % de los pacientes eran caucásicos, el 7 % de raza negra o afroamericanos y el 6 % asiáticos. El 89 % de los pacientes presentaba amiloidosis ATTRwt y el 11 % amiloidosis ATTRh. Según la clasificación de la NYHA de la insuficiencia cardiaca (IC), el 15 % de los pacientes presentaba clase I, el 77 % clase II y el 8 % clase III y estaban en el estadio 1 o 2 de la enfermedad ATTR según el NAC. Los datos demográficos de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares entre los grupos de tratamiento.

 

La variable primaria de la eficacia fue el resultado compuesto de mortalidad por todas las causas y acontecimientos CV recurrentes (hospitalizaciones por causas CV y visitas a urgencias por insuficiencia cardiaca) durante el periodo de tratamiento doble ciego de hasta 36 meses, evaluado en la población global y en la población en monoterapia (definida como los pacientes que no habían recibido tafamidis en el momento basal del estudio).

 

Amvuttra produjo reducciones significativas del riesgo de mortalidad por todas las causas y de acontecimientos CV recurrentes en comparación con placebo en las poblaciones global y en monoterapia del 28,2 % y el 32,8 %, respectivamente (Tabla 3). Aproximadamente, el 77 % de todas las muertes en HELIOS-B fueron por causas CV. La tasa de muertes por causas CV y no CV fue menor en los pacientes tratados con Amvuttra que en los tratados con placebo. Del número total de acontecimientos CV, el 87,9 % fueron hospitalizaciones por causas CV y el 12,1 % fueron visitas a urgencias por IC. En la Figura 2 se presenta una curva de Kaplan-Meier que indica el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento CV o la mortalidad por todas las causas.

 

Ambos componentes de la variable primaria compuesta contribuyeron individualmente al efecto del tratamiento en la población global y en la población en monoterapia (Tabla 3).

 

En el análisis de la variable secundaria de la mortalidad por todas las causas, que incluyó datos hasta el mes 42, teniendo en cuenta el periodo doble ciego y hasta 6 meses adicionales de datos de supervivencia para todos los pacientes, Amvuttra produjo una reducción del 35,5 % del riesgo de muerte con respecto al placebo en la población global (hazard ratio [HR]: 0,645; IC del 95 %: 0,463; 0,898; p = 0,0098), y una reducción del 34,5 % en la población en monoterapia (hazard ratio: 0,655; IC del 95 %: 0,440; 0,973; p = 0,0454).

 

Tabla 3: Variable primaria compuesta y sus componentes individuales en HELIOS-B

 

Variable		Población global		Población en monoterapia
		Amvuttra (N = 326)	Placebo (N = 328)	Amvuttra (N = 196)	Placebo (N =199)
Variable primaria compuestaa	Hazard ratio (IC del 95 %)b Valor pb	0,718 (0,555; 0,929)? 0,0118		0,672 (0,487; 0,929)? 0,0162
Componentes de la variable primaria compuesta
Mortalidad por todas las causas	Hazard ratio (IC del 95 %)c	0,694 (0,490; 0,982)?		0,705 (0,467; 1,064)
Hospitalizaciones por causas CV y consultas a urgencias por IC	Cociente de tasas relativo (IC del 95 %)d	0,733 (0,610; 0,882)?		0,676 (0,533; 0,857)
Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; CV = cardiovascular; IC = insuficiencia cardiaca. El trasplante cardiaco y la colocación de un dispositivo de asistencia en el ventrículo izquierdo se tratan como muerte. Las muertes tras la interrupción del estudio se incluyen en el análisis del componente de mortalidad por todas las causas.   a Variable primaria compuesta definida como: resultado compuesto de mortalidad por todas las causas y acontecimientos CV recurrentes. El análisis principal incluyó al menos 33 meses (y hasta 36 meses) de seguimiento de todos los pacientes. b El hazard ratio (IC del 95 %) y el valor p se basan en un modelo modificado de Andersen-Gill. c El hazard ratio (IC del 95 %) se basa en un modelo de riesgos proporcionales de Cox. d El cociente de tasas relativo (IC del 95 %) se basa en un modelo de regresión de Poisson

 

Figura 2:   Tiempo hasta el primer acontecimiento CV o mortalidad por todas las causas (población global)

 

 

Los resultados del análisis de subgrupos para la variable primaria compuesta mostraron una respuesta favorable a Amvuttra en todos los subgrupos preespecificados de la población global y de la población en monoterapia. En el subgrupo de pacientes en tratamiento de base con tafamidis, Amvuttra produjo una reducción numérica del 21,5 % del riesgo de mortalidad por todas las causas y de acontecimientos CV recurrentes con respecto al placebo (hazard ratio: 0,785; IC del 95 %: 0,511; 1,207) (Figura 3).

 

Figura 3: Análisis de subgrupos para la variable primaria compuesta (población global)

 

 

Abreviaturas: ATTR = amiloidosis por transtiretina; IC = intervalo de confianza; ATTRh = amiloidosis hereditaria por transtiretina;

HR = hazard ratio; NT-proBNP = prohormona N-terminal del péptido natriurético tipo B; NYHA = New York Heart Association;

ATTRtw = amiloidosis por transtiretina nativa.

El HR y el IC del 95 % se basan en los análisis del modelo modificado de Andersen-Gill.

 

Los efectos del tratamiento con Amvuttra sobre la capacidad funcional, el estado de salud y la calidad de vida comunicados por el paciente y la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardiaca se evaluaron mediante el cambio desde el momento basal hasta el mes 30 en la prueba de la marcha de 6 minutos (6-MWT), la puntuación en el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-Resumen General (KCCQ-OS) y la clase según la NYHA, respectivamente. El KCCQ-OS se compone de cuatro dominios que incluyen síntomas totales (frecuencia de síntomas y carga de síntomas), limitación física, calidad de vida y limitación social. La puntuación del Resumen General y las puntuaciones de los dominios van de 0 a 100, representando las puntuaciones más altas un mejor estado de salud.

 

Se observó un efecto del tratamiento estadísticamente significativo a favor de Amvuttra para la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos, la puntuación en KCCQ-OS y la clase estable o mejorada según la NYHA, tanto en la población global como en la población en monoterapia (Tabla 4), con resultados consistentes en todos los subgrupos estudiados. El efecto del tratamiento en la puntuación en KCCQ-OS fue consistente en todas las puntuaciones de los cuatro dominios.

 

Tabla 4.Cambio desde el momento basal en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos, la puntuación en KCCQ-OS y la clase según la NYHA en el mes 30

	Población global		Población en monoterapia
	Amvuttra (N = 326)?	Placebo (N = 328)	Amvuttra (N = 196)?	Placebo (N = 199)
6-MWT (metros)
Media basal (DE)	372 (104)	377 (96)	363 (103)	373 (98)
Cambio desde el momento basal hasta el mes 30, media de MC (EE)a	-45 (5)	-72 (5)	-60 (7)	-92 (6)
Diferencia del tratamiento con respecto al placebo, media de MC (IC del 95 %) Valor pa,b	26 (13, 40)   <0,0001		32 (14, 50)   0,0005
KCCQ-OS (puntos)
Media basal (DE)	73 (19)	72 (20)	70 (20)	70 (21)
Cambio desde el momento basal hasta el mes 30, media de MC (EE)a	-10 (1)	-15 (1)	-11 (2)	-–19 (2)
Diferencia del tratamiento con respecto al placebo, media de MC (IC del 95 %) Valor pa,b	6 (2, 9)   0,0008		9 (4, 13)   0,0003
Clase según la NYHA
% de pacientes con clase estable o mejorada según la NYHA en el mes 30	68	61	66	56
Diferencia con respecto al placebo, (%) (IC del 95 %)c Valor pc	9 (1, 16)   0,0217		13 (3, 22)   0,0121
Abreviaturas: 6-MWT = prueba de la marcha de 6 minutos; KCCQ-OS = cuestionario de miocardiopatía de Kansas City; MC = mínimos cuadrados; IC = intervalo de confianza; DE = desviación estándar; EE = error estándar; NYHA = New York Heart Association.   a En el caso de las evaluaciones omitidas por muerte (incluido el trasplante de corazón y la colocación de un dispositivo de asistencia en el ventrículo izquierdo) e incapacidad para caminar como resultado de la progresión de la enfermedad ATTR (aplicable únicamente a la prueba de la marcha de 6 minutos), los datos se obtuvieron a partir de un nuevo muestreo del 10 % de los peores cambios observados. b Estimado a partir del modelo MMRM (modelo de efectos mixtos de medidas repetidas). c Basado en el método Cochran-Mantel-Haenszel.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con vutrisirán en todos los grupos de la población pediátrica en la amiloidosis ATTRh (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Las propiedades farmacocinéticas de Amvuttra se caracterizaron mediante la medición de las concentraciones plasmáticas y urinarias de vutrisirán.

 

Absorción

 

Tras la administración por vía subcutánea, vutrisirán se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de 3,0 horas (intervalo: de 2,0 a 6,5 h). Con la pauta posológica recomendada de 25 mg por vía subcutánea una vez cada 3 meses, la media (% del coeficiente de variación [% CV]) de las concentraciones máximas en estado estacionario (Cmáx) y del área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento 0 hasta las 24 horas (AUC0-24) fueron de 0,12 μg/ml (64,3 %) y 0,80 μg·h/ml (35,0 %), respectivamente. No hubo acumulación plasmática de vutrisirán tras la administración trimestral repetida.

 

Distribución

 

La unión a las proteínas plasmáticas de vutrisirán es superior al 80 % en el intervalo de concentración observado en los seres humanos con la dosis de 25 mg por vía subcutánea administrada una vez cada 3 meses. La unión a las proteínas plasmáticas de vutrisirán fue dependiente de la dosis y disminuyó a medida que las concentraciones de vutrisirán aumentaron (del 78 % a 0,5 µg/ml al 19 % a 50 µg/ml). La estimación poblacional del volumen de distribución aparente en el compartimento central (Vd/F) de vutrisirán en los seres humanos fue de 10,2 l (% de error estándar relativo [EER] = 5,71 %). Tras la administración por vía subcutánea vutrisirán se distribuye principalmente en el hígado.

 

Biotransformación

 

Vutrisirán es metabolizado por endonucleasas y exonucleasas a fragmentos cortos de nucleótidos de diferentes longitudes en el hígado. No hubo ningún metabolito circulante de importancia en seres humanos. Los estudios in vitro indican que vutrisirán no es metabolizado por las enzimas CYP450.

 

Eliminación

 

Tras una dosis única de 25 mg por vía subcutánea, la mediana del aclaramiento plasmático aparente fue de 21,4 (intervalo: 19,8, 30,0) l/h. La mediana de la semivida (t1/2) de eliminación terminal del vutrisirán fue de 5,23 horas (intervalo: 2,24, 6,36 h). Tras una dosis única de 5 a 300 mg por vía subcutánea, la fracción media de principio activo inalterado eliminada en la orina osciló entre el 15,4 y el 25,4 % y la media del aclaramiento renal osciló entre 4,45 y 5,74 l/h para vutrisirán.

 

Linealidad/No linealidad

 

Con la administración de dosis únicas en el intervalo de 5 a 300 mg por vía subcutánea, la Cmáx del vutrisirán resultó proporcional a la dosis, mientras que el área bajo la curva de concentración en el tiempo desde el momento de la administración extrapolado al infinito (AUCinf) y el área bajo la curva de concentración en el tiempo desde la administración hasta la última concentración medible (AUCúlt) fueron levemente supraproporcionales a la dosis.

 

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

 

Los análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales en sujetos sanos y en pacientes con amiloidosis ATTRh (n = 202) mostraron una relación dependiente de la dosis entre las concentraciones hepáticas de vutrisirán previstas y las reducciones en la TTR sérica. La mediana de las concentraciones máxima y mínima en estado estacionario y la media de las reducciones de la TTR previstas por el modelo fueron del 88 %, 86 % y 87 %, respectivamente, lo que confirma una variabilidad mínima entre las concentraciones máxima y mínima en los 3 intervalos de dosis. El análisis de covariables indicó una reducción similar de la TTR en los pacientes con deterioro renal leve o moderado o con deterioro hepático leve, así como según el sexo, la raza, el uso previo de estabilizadores de la TTR, el genotipo (V30M frente a no V30M), la edad y el peso.

 

Poblaciones especiales

 

Sexo y raza

Los ensayos clínicos no identificaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR en función del sexo o la raza.

 

Pacientes de edad avanzada

En el estudio HELIOS-A, 46 (38 %) pacientes tratados con vutrisirán tenían ≥65 años y 7 (5,7 %) de estos pacientes tenían ≥75 años. En el estudio HELIOS-B, 299 (91,7 %) pacientes tratados con vutrisirán tenían ≥65 años, con una mediana de edad de 77,0 años, y 203 (62,3 %) de estos pacientes tenían ≥75 años. No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos del equilibrio dinámico o la reducción de la TTR.

 

Insuficiencia hepática

Los estudios clínicos indicaron que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ 1 × LSN y AST > 1 × LSN o bilirrubina total de >1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST) o moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 × LSN y cualquier valor de AST) no tuvo ningún impacto en la exposición a vutrisirán o la reducción de la TTR, en comparación con los pacientes con función hepática normal. Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Insuficiencia renal

Los estudios clínicos indicaron que la insuficiencia renal leve o moderada (VFGe de ≥30 a <90 ml/min/1,73 m2) no tuvo ningún impacto en la exposición a vutrisirán o la reducción de la TTR en comparación con los pacientes con función renal normal. Vutrisirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal.

 

 

Toxicología general

 

La administración repetida una vez al mes de una dosis ≥30 mg/kg de vutrisirán por vía subcutánea a monos dio lugar a reducciones sostenidas previstas de la TTR circulante (hasta un 99 %) y de la vitamina A (hasta un 89 %) sin hallazgos toxicológicos aparentes.

 

Tras la administración repetida una vez al mes hasta 6 meses en ratas y 9 meses en monos, los cambios histológicos no adversos, leves y uniformes observados en el hígado (hepatocitos, células de Kupffer), los riñones (túbulos renales), los ganglios linfáticos y los lugares de inyección (macrófagos) reflejaron la distribución y acumulación principales de vutrisirán. Sin embargo, no se identificaron toxicidades con AUC plasmáticas que eran hasta 1000 y 3000 veces superiores a las que se observarían con la administración trimestral normalizada y respecto a la exposición prevista con la dosis máxima recomendada en seres humanos (DMRH).

 

Genotoxicidad/Carcinogenicidad

 

Vutrisirán no presentó potencial genotóxico in vitro ni in vivo. Vutrisirán no fue carcinogénico en ratas ni en ratones macho. En ratones hembra tratados una vez al mes con 3, 9 o 18 mg/kg de vutrisirán, se observó una tendencia dependiente de la dosis estadísticamente significativa de combinación de adenomas y carcinomas hepatocelulares con relevancia desconocida para los seres humanos. El potencial carcinogénico de vutrisirán se considera bajo si se tienen en cuenta todos los datos de toxicidad.

 

Toxicidad para la reproducción

 

Vutrisirán no presenta actividad farmacológica en ratas ni conejos, lo que limita la predictibilidad de estas exploraciones complementarias. No obstante, en un estudio combinado en ratas, la administración de una dosis única de un ortólogo de vutrisirán específico para ratas no afectó a la fertilidad ni a las fases tempranas del desarrollo embrionario.

 

Las administraciones semanales por vía subcutánea de vutrisirán no afectaron a la fertilidad ni a las fases tempranas del desarrollo embrionario con dosis 300 veces superiores a la DMRH normalizada. En un estudio embriofetal en el que se administraron dosis diarias de vutrisirán por vía subcutánea a ratas preñadas, se observaron efectos adversos sobre el peso corporal materno, el consumo de alimentos, un mayor número de alumbramientos prematuros y un aumento de la pérdida postimplantacional con un NOAEL materno de 10 mg/kg/día, que era más de 300 veces superior a la DMRH normalizada de 0,005 mg/kg/día. Teniendo en cuenta una reducción adversa de los pesos corporales fetales y aumentos de las variaciones esqueléticas con ≥10 mg/kg/día, el NOAEL fetal de vutrisirán fue de 3 mg/kg/día, que es 97 veces superior a la DMRH normalizada.

 

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas preñadas, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal con ≤30 mg/kg/día de vutrisirán, que es más de 1900 veces superior a la DMRH normalizada.

 

En un estudio de desarrollo pre/posnatal, la administración de vutrisirán por vía subcutánea cada 6 días no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento y desarrollo de las crías con un NOAEL de 20 mg/kg, que era más de 90 veces superior a la DMRH normalizada.

 

 

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido fosfórico (para ajustar el pH).

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

3 años.

 

 

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

No congelar.

 

 

Jeringa precargada (vidrio de tipo I) con aguja de acero inoxidable de calibre 29 G con un protector de aguja.

 

Amvuttra está disponible en envases que contienen una jeringa precargada para un solo uso.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Ámsterdam

Países Bajos

 

 

EU/1/22/1681/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 15/septiembre/2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.