Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene hidrocloruro de pitolisant que equivale a 4,45 mg de pitolisant.

 

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene hidrocloruro de pitolisant que equivale a 17,8 mg de pitolisant.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido)

 

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 3,7 mm de diámetro y marcado con “5” en una cara.

 

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 7,5 mm de diámetro y marcado con “20” en una cara.

 

 

Wakix está indicado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años de edad (ver también sección 5.1).

 

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con trastornos del sueño.

 

Posología

 

Adultos

Wakix se debe administrar con la dosis efectiva más baja, en función de la respuesta y la tolerancia de cada paciente, con un ajuste ascendente de la dosis sin superar la dosis de 36 mg/día:

• Semana 1: dosis inicial de 9 mg (dos comprimidos de 4,5 mg) al día.
• Semana 2: se puede aumentar la dosis a 18 mg (un comprimido de 18 mg) al día o disminuir a 4,5 mg (un comprimido de 4,5 mg) al día.
• Semana 3: se puede aumentar la dosis a 36 mg (dos comprimidos de 18 mg) al día.

 

En cualquier momento se puede disminuir (hasta 4,5 mg al día) o aumentar (hasta 36 mg al día) la dosis en función de la valoración del médico y la respuesta del paciente.

 

La dosis diaria total se debe administrar como una dosis única por la mañana durante el desayuno.

 

Mantenimiento de la eficacia

Como los datos relacionados con la eficacia a largo plazo son escasos (ver sección 5.1), el médico deberá evaluar con regularidad la eficacia continuada del tratamiento.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de escasos datos en personas de edad avanzada. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la situación de su función renal y hepática.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis máxima diaria debe ser de 18 mg.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), dos semanas después de iniciar el tratamiento se puede aumentar la dosis diaria sin superar la dosis máxima de 18 mg (ver sección 5.2).

Pitolisant está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 4.3).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

 

Población pediátrica

Wakix debe administrarse con la dosis óptima, en función de la respuesta y la tolerancia de cada paciente, con un ajuste ascendente sin superar la dosis de 36 mg/día (18 mg/día en niños con un peso inferior a 40 kg).

• Semana 1: dosis inicial de 4,5 mg (un comprimido de 4,5 mg) al día. 
• Semana 2: se puede aumentar la dosis a 9 mg (dos comprimidos de 4,5 mg) al día. 
• Semana 3: se puede aumentar la dosis a 18 mg (un comprimido de 18 mg) al día. 
• Semana 4: en niños con un peso superior a 40 kg, se puede aumentar la dosis a 36 mg (dos comprimidos de 18 mg) al día. 

 

En cualquier momento se puede disminuir (hasta 4,5 mg al día) o aumentar (hasta 36 mg al día en niños con un peso de 40 kg o más y hasta 18 mg al día en niños con un peso inferior a 40 kg) la dosis en función de la valoración del médico y la respuesta del paciente. 

 

La dosis diaria total debe administrarse como una dosis única por la mañana durante el desayuno. 

 

Metabolizadores lentos

En comparación con los metabolizadores rápidos de CYP2D6, en los metabolizadores lentos de CYP2D6 se observa una exposición sistémica mayor (hasta 3 veces). En el ajuste ascendente, el aumento de la dosis debe tener en cuenta esta mayor exposición.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

 

Lactancia (ver sección 4.6).

 

Trastornos psiquiátricos

 

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes psiquiátricos como pueda ser un cuadro de ansiedad grave o depresión grave con riesgo de ideas de suicidio. Se han notificado ideas de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos tratados con pitolisant.

 

Insuficiencia hepática o renal

 

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), y debe ajustarse la pauta posológica con arreglo a la sección 4.2.

 

Trastornos digestivos

 

Se han notificado reacciones de trastornos digestivos con pitolisant, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con trastornos digestivos asociados a la secreción ácida (ver sección 4.8) o cuando se administra de forma conjunta con irritantes gástricos como los corticoesteroides o AINEs.

 

Trastornos de la nutrición

 

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con obesidad grave o anorexia grave (ver sección 4.8). En caso de pérdida de peso importante, el médico debe reconsiderar el tratamiento.

 

Trastornos cardíacos

 

En dos estudios específicos sobre el QT, las dosis supraterapéuticas de pitolisant (3-6 veces superior a la dosis terapéutica, es decir de 108 a 216 mg) tuvieron como resultado una prolongación de leve a moderada del intervalo QTc (10-13 ms). En los estudios clínicos, no se identificaron señales específicas relativas a la seguridad cardíaca en dosis terapéuticas de pitolisant. Sin embargo, los pacientes con trastorno cardíaco que siguen un tratamiento conjunto con otros medicamentos que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de trastornos de repolarización o que siguen un tratamiento conjunto con medicamentos que aumentan significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant (ver sección 4.5) o bien los pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada (ver sección 4.4) se deben vigilar atentamente (ver sección 4.5).

 

Epilepsia

 

Se notificaron convulsiones con dosis altas en modelos animales (ver sección 5.3). En los estudios clínicos, se notificó un caso de empeoramiento de la epilepsia en un paciente epiléptico. Se deben tomar precauciones en el caso de pacientes con epilepsia grave.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil tienen que usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la vida media de pitolisant/metabolitos). Pitolisant puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la paciente estuviese tomando anticonceptivos hormonales (ver secciones 4.5 y 4.6).

 

Interacciones farmacológicas

 

Se debe evitar la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).

 

Efecto de rebote

 

No se ha notificado ningún efecto de rebote durante los estudios clínicos. Sin embargo, se debe supervisar la interrupción del tratamiento.

 

Abuso del medicamento

 

Pitolisant mostró ausencia o bajo potencial de abuso según los datos clínicos (estudio específico sobre el potencial de abuso en humanos en dosis de entre 36 y 216 mg en adultos y estudios de fase III sobre los efectos adversos relacionados con el abuso).

 

Antidepresivos

 

Los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos (por ejemplo, imipramina, clomipramina y mirtazapina) pueden reducir la eficacia de pitolisant, ya que muestran una actividad antagonista de los receptores H1 de la histamina y pueden posiblemente anular el efecto de la histamina endógena que el tratamiento libera en el cerebro.

 

Antihistamínicos

 

Los antihistamínicos (antagonistas de los receptores H1) que atraviesan la barrera hematoencefálica (por ejemplo, maleato de feniramina, clorfeniramina, difenhidramina, prometazina, mepiramina y doxilamina) pueden reducir la eficacia de pitolisant.

 

Sustancias que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de producir trastornos de repolarización

 

Se debe vigilar atentamente la combinación con pitolisant (ver sección 4.4).

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Medicamentos que afectan al metabolismo de pitolisant

 

•              Inductores enzimáticos

La administración conjunta de pitolisant con rifampicina en dosis múltiples reduce significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant en aproximadamente 39% y 50%, respectivamente. Por consiguiente, la administración conjunta de pitolisant con inductores de CYP3A4 potentes (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína) se debe realizar con precaución. En el caso de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido a su fuerte efecto inductor de CYP3A4, se deben tomar precauciones cuando se toma al mismo tiempo que pitolisant. Se debe realizar una vigilancia clínica cuando se combinan ambos principios activos, así como un ajuste de la dosis durante la combinación y una semana después del tratamiento con inductores.

En un estudio clínico con múltiples dosis, la combinación de pitolisant con probenecid disminuyó el AUC de pitolisant en aproximadamente 34%.

 

•              Inhibidores de CYP2D6

La administración conjunta de pitolisant con paroxetina aumenta significativamente la razón media de Cmáx y AUC0-72h de pitolisant en aproximadamente 47% y 105%, respectivamente. Dada la doble exposición al pitolisant, su administración conjunta con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropión, quinidina, terbinafina y cinacalcet) se debe realizar con precaución. Eventualmente, se podría considerar realizar un ajuste de la dosis durante la combinación.

 

Medicamentos con los que pitolisant puede afectar al metabolismo

 

•              Sustratos de CYP3A4 y CYP2B6

Según datos in vitro, pitolisant y sus principales metabolitos pueden tener un efecto inductor de CYP3A4 y CYP2B6 en concentraciones terapéuticas y, por extrapolación, de CYP2C, UGT y P-gp. No se dispone de  datos clínicos sobre la magnitud de esta interacción. Por tanto, la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, inmunodepresores, docetaxel, inhibidores de la proteína quinasa, cisaprida, pimozida y halofantrina) se debe evitar (ver sección 4.4). Con otros sustratos de CYP3A4, CYP2B6 (efavirenzo y bupropión), CYP2C (repaglinida, fenitoína y warfarina), P-gp (dabigatrán y digoxina) y UGT (morfina, paracetamol e irinotecan), se deben tomar precauciones a través de un control clínico de su eficacia.

 

Con los anticonceptivos orales, se debe evitar la combinación con pitolisant y se debe utilizar otro método anticonceptivo fiable.

 

•              Sustratos de OCT1

Pitolisant muestra una inhibición de los OCT1 (transportadores de cationes orgánicos 1) superior al 50% en 1,33 µM, el valor de IC50 extrapolado de pitolisant es de 0,795 µM.

 

Aunque no se establezca la relevancia clínica de este efecto, se recomienda precaución a la hora de administrar pitolisant con un sustrato de OCT1 (por ejemplo, metformina (biguanidas)) (ver sección 5.2).

 

La combinación de pitolisant con modafinilo o con oxibato de sodio, que son tratamientos habituales de la narcolepsia, se evaluó en voluntarios sanos, a dosis terapéuticas. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en las combinaciones con modafinilo o con oxibato de sodio.

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la vida media de pitolisant/metabolitos). Pitolisant/metabolitos puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la mujer estuviese tomando anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5).

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de pitolisant en mujeres embarazadas o bien estos son muy limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluida teratogenicidad. En ratas, se ha demostrado que pitolisant/metabolitos atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3).

 

Pitolisant no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los posibles beneficios compensen los posibles riesgos para el feto.

 

Lactancia

 

Los estudios en animales han demostrado que pitolisant/metabolitos se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con pitolisant (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales han revelado efectos en los parámetros seminales, sin que hubiese ninguna repercusión significativa en la función reproductora de los machos, así como una reducción del porcentaje de fetos vivos en las hembras tratadas (ver sección 5.3).

 

La influencia de pitolisant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

 

Los pacientes con niveles anormales de somnolencia que toman pitolisant deben ser advertidos de que su estado de vigilia puede no volver a la normalidad. Los pacientes con un nivel excesivo de somnolencia diurna, incluidos los que toman pitolisant, se deben someter con frecuencia a una reevaluación de su nivel de somnolencia y, si procede, ser advertidos de que eviten conducir coches o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con pitolisant en pacientes adultos son las siguientes: insomnio (8,4%), cefalea (7,7%), náuseas (4,8%), ansiedad (2,1%), irritabilidad (1,8%), mareo (1,4%), depresión (1,3%), temblores (1,2%), trastornos del sueño (1,1%), fatiga (1,1%), vómitos (1,0%), vértigo (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento de peso (0,9%) y dolor en la parte superior del abdomen (0,9%). Las reacciones adversas más graves son la pérdida de peso anormal (0,09%) y los abortos espontáneos (0,09%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con pitolisant durante los estudios clínicos en narcolepsia, asimismo se incluyen otras indicaciones según el término MedDRA preferente, con arreglo a la clasificación por órganos y sistemas y a la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raro (<1/10.000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

 

Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA	Frecuente	Poco frecuente	Raro
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Pérdida del apetito Aumento del apetito Retención de líquidos	Anorexia Hiperfagia Trastorno del apetito
Trastornos psiquiátricos	Insomnio Ansiedad Irritabilidad Depresión Trastorno del sueño	Agitación Alucinaciones Alucinaciones visuales y auditivas Inestabilidad afectiva Sueños anormales Disomnia Insomnio medio Insomnio inicial Insomnio terminal Nerviosismo Tensión Apatía Pesadillas Inquietud Ataques de pánico Aumento de la libido Disminución de la libido Ideas de suicidio	Comportamiento anormal Estado de confusión Estado depresivo Excitabilidad Pensamientos obsesivos Disforia Alucinaciones hipnopómpicas Síntomas depresivos Alucinaciones hipnagógicas Deterioro mental
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea Mareo Temblores	Discinesia Alteración del equilibrio Cataplejía Alteración de la atención Distonía Fenómeno «on and off» Hipersomnia Migraña Hiperactividad psicomotora Síndrome de las piernas inquietas Somnolencia Epilepsia Bradicinesia Parestesia	Pérdida de consciencia Cefalea tensional Deterioro de la memoria Sueño de baja calidad
Trastornos oculares		Agudeza visual disminuida Blefaroespasmo
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	Acúfenos
Trastornos cardíacos		Extrasístoles Bradicardia
Trastornos vasculares		Hipertensión Hipotensión Bochorno
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Bostezo
Trastornos digestivos	Náuseas Vómitos Dispepsia	Boca seca Dolor abdominal Diarrea Molestias abdominales Dolor en la parte superior del abdomen Estreñimiento Reflujo gastroesofágico Gastritis Dolor gastrointestinal Hiperacidez Parestesia oral Molestias estomacales	Distensión abdominal Disfagia Flatulencia Odinofagia Enterocolitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Eritema Prurito Exantema Hiperhidrosis Sudoración	Erupción cutánea tóxica Fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia Lumbago Rigidez muscular Debilidad muscular Artromialgia Mialgia Dolor en una extremidad	Dolor de cuello Dolor torácico musculoesquelético
Trastornos renales y urinarios		Polaquiuria
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales			Aborto espontáneo
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Metrorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Astenia Dolor torácico Sensaciones extrañas Malestar Edema Edema periférico	Dolor Sudores nocturnos Sensación de opresión
Pruebas complementarias		Aumento de peso Pérdida de peso Aumento de enzimas hepáticas Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma Aumento de la frecuencia cardíaca Aumento de la gamma glutamiltransferasa	Aumento de la creatinfosfoquinasa Estado físico general anormal Alteraciones de la repolarización en el electrocardiograma Inversión de la onda T en el electrocardiograma

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Cefalea e insomnio

Durante los estudios clínicos, se han notificado episodios de  cefalea e insomnio (7,7% a 8,4%). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de suaves a moderadas. Si persisten los síntomas, se debe considerar reducir la dosis diaria o suspender el tratamiento.

 

Trastornos gástricos

Se han notificado trastornos digestivos causados por hiperacidez durante los estudios clínicos en el 3,5% de los pacientes que tomaban pitolisant. Estos efectos fueron principalmente de suaves a moderados. Si persisten, se podría iniciar un tratamiento correctivo con un inhibidor de la bomba de protones.

 

Población pediátrica (de entre 6 y 17 años de edad)

Se ha estudiado la población pediátrica en un ensayo multicéntrico aleatorizado doble ciego y controlado con placebo; se trató con pitolisant un total de 73 niños y adolescentes con narcolepsia con o sin cataplejía durante 8 semanas.

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños y adolescentes fueron similares a los de los adultos. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAM) más frecuentemente notificadas en esta población fueron cefalea (11 %), insomnio (5,5 %) e hipertensión (2,7 %).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Síntomas

 

Entre los síntomas de sobredosis con Wakix se pueden incluir cefalea, insomnio, irritabilidad, náuseas y dolor abdominal.

 

Tratamiento

 

En caso de sobredosis, se recomiendan la hospitalización y el control de las funciones vitales. No se ha identificado un antídoto específico.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, código ATC: N07XX11.

 

Mecanismo de acción

 

Pitolisant es un potente antagonista/agonista inverso de los receptores H3 de la histamina activo por vía oral que, mediante el bloqueo de los autorreceptores de la histamina, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas del cerebro, un gran sistema de activación cerebral con proyecciones que se extienden por todo el cerebro. Pitolisant también modula varios sistemas neurotransmisores, aumentando la liberación de acetilcolina, noradrenalina y dopamina en el cerebro. Sin embargo, en el caso de pitolisant no se ha observado ningún aumento de la liberación de dopamina en el complejo estriatal que incluye el núcleo accumbens.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En pacientes narcolépticos con o sin cataplejía, pitolisant mejora el nivel y la duración del estado de vigilia y del estado de alerta diurno, evaluados a través de la medición objetiva de la capacidad para permanecer en estado de vigilia (por ejemplo, la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT, por sus siglas en inglés)) y de la atención (por ejemplo, la prueba de atención sostenida a la respuesta (SART, por sus siglas en inglés)).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Población adulta

La narcolepsia (con o sin cataplejía) es una enfermedad crónica. La eficacia de pitolisant con una dosis de hasta 36 mg administrada una vez al día, para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía se ha establecido en dos importantes estudios doble ciego de grupos paralelos, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos de 8 semanas de duración (Harmony I y Harmony CTP). Harmony Ibis, un estudio con un diseño similar, se limitaba a una dosis de 18 mg una vez al día. Los datos de seguridad a largo plazo de Wakix en esta indicación están disponibles en el estudio abierto a largo plazo HARMONY III.

 

El estudio Harmony I, un estudio pivotal doble ciego de grupos paralelos, controlado con placebo y modafinilo (400 mg/día), aleatorizado y con un ajuste flexible de la dosis, incluía 94 pacientes (31 pacientes tratados con pitolisant, 30 con placebo y 33 con modafinilo). La dosis se inició con 9 mg una vez al día y se aumentó, en función de la respuesta de la eficacia y la tolerancia, a 18 mg o 36 mg una vez al día en intervalos de una semana. La mayoría de los pacientes (60%) alcanzaron la dosis de 36 mg una vez al día. Para evaluar la eficacia de pitolisant en la somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés), se utilizó la escala de somnolencia de Epworth (ESS, por sus siglas en inglés) como variable primaria de eficacia. Los resultados con pitolisant fueron significativamente superiores a los del grupo con placebo (diferencia media: -3,33; IC 95% [-5,83 a -0,83]; p < 0,05), aunque no fueron muy distintos a los resultados del grupo con modafinilo (diferencia media: 0,12; IC 95% [-2,5 a 2,7]). El efecto sobre el estado de vigilia de los dos principios activos presentó valores similares (Gráfico 1).

 

Gráfico 1: Cambios en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) (promedio ± EEM) desde el punto de partida hasta la semana 8 del estudio Harmony 1

 

 

 

 

El efecto en la ESS se basó en dos análisis clínicos de vigilancia y atención (prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) (p=0,044) y prueba de atención sostenida a la respuesta (SART) (p=0,053, no significativo, pero próximo a serlo)).

 

Los ataques cataplécticos en pacientes que presentan síntomas decrecieron significativamente (p=0,034) con pitolisant (-65%) en comparación con el tratamiento con placebo (-10%). La tasa diaria de cataplejía (media geométrica) fue de 0,52 en el punto de partida y de 0,18 en la visita final para pitolisant, y de 0,43 en el punto de partida y de 0,39 en la visita final para placebo, con una razón de tasas de rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

 

El segundo estudio pivotal (Harmony Ibis) incluía 165 pacientes (67 tratados con pitolisant, 33 con placebo y 65 con modafinilo). El diseño de este estudio era similar al estudio Harmony I, salvo que la dosis máxima de pitolisant a la que llegaba el 75% de los pacientes era de 18 mg una vez al día, en lugar de 36 mg en el caso de Harmony I. Dado que un notable desequilibrio llevó a comparar los resultados con o sin grupos seleccionados de sitios, el enfoque más conservador no mostró ninguna disminución significativa de la escala ESS con pitolisant en comparación con placebo (pitolisant-placebo=-1,94 con p=0,065). Los resultados de la tasa de cataplejía con una dosis de 18 mg una vez al día no fueron coherentes con los del primer estudio pivotal (36 mg una vez al día).

 

Los resultados de las dos pruebas objetivas de estado de vigilia y atención, MWT y SART, mejoraron significativamente con pitolisant con respecto a placebo (p=0,009 y p=0,002, respectivamente), pero no mejoraron significativamente con respecto a modafinilo (p=0,713 y p=0,294, respectivamente).

 

El estudio Harmony CTP, un estudio de apoyo doble ciego de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con pitolisant y placebo, se diseñó para establecer la eficacia de pitolisant en pacientes con una alta tasa de frecuencia de cataplejía en la narcolepsia. La variable primaria de la eficacia era el cambio en el promedio de los ataques cataplécticos por semana entre las 2 semanas del punto de partida y las 4 semanas del periodo estable del tratamiento al final del estudio. Se incluyeron 105 pacientes narcolépticos con una alta tasa de frecuencia semanal de cataplejía en el punto de partida (54 pacientes tratados con pitolisant y 51, con placebo). La dosis de inicio fue de 4,5 mg una vez al día y se aumentó, en función de la respuesta de la eficacia y la tolerancia, a dosis de 9 mg, 18 mg o 36 mg una vez al día en intervalos de una semana. La mayoría de los pacientes (65%) alcanzaron la dosis de 36 mg una vez al día.

 

Con respecto a la tasa semanal de episodios de cataplejía (TSEC), la variable primaria de la eficacia, los resultados con pitolisant fueron significativamente superiores a los del grupo con placebo (p < 0,0001), con una disminución progresiva del 64% del punto de partida al final del tratamiento (Gráfico 2). En el punto de partida, la media geométrica de TSEC fue de 7,31 (mediana=6,5 [4,5; 12]) y de 9,15 (mediana=8,5 [5,5; 15.5]) en los grupos de placebo y pitolisant, respectivamente. Durante el periodo estable (hasta el final del tratamiento), la media geométrica de TSEC disminuyó a 6,79 (mediana=6 [3; 15]) y 3,28 (mediana=3 [1,3; 6]) en los grupos de placebo y pitolisant, respectivamente en pacientes que han tenido al menos un episodio de cataplejía. La TSEC observada en el grupo de pitolisant fue aproximadamente la mitad de la correspondiente al grupo de placebo. La magnitud del efecto de pitolisant en comparación con placebo se resumió con la siguiente razón de tasas: rR(Pt/Pb), rR=0,512; IC 95% [0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La magnitud del efecto de pitolisant en comparación con placebo basado en un modelo de TSEC basado en TUOD con centro como efectos fijos fue de 0,581, IC 95% [0,493 a 0,686]; p<0,0001.

 

Gráfico 2: Cambios en los episodios semanales de cataplejía (media geométrica) desde el punto de partida hasta la semana 7 del estudio Harmony CTP

 

 

También se evaluó en esta población mediante la escala ESS el efecto de pitolisant en la EDS. En el grupo con pitolisant, la ESS disminuyó perceptiblemente entre el punto de partida y el final del tratamiento en comparación con el placebo, donde se observó un cambio medio de -1,9 ± 4,3 y -5,4 ± 4,3 (promedio ± DE) para el placebo y el pitolisant, respectivamente (p < 0,0001) (Gráfico 3). Los resultados de la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) confirmaron este efecto en la EDS. La media geométrica de las razones (Final de MWT/punto de partida de MWT) fue de 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p=0,005). El valor de MWT en el grupo de pitolisant fue un 80% mayor que en el grupo de placebo.

 

Gráfico 3: Cambios en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) (promedio ± EEM) desde el punto de partida hasta la semana 7 del estudio Harmony CTP

 

 

El estudio abierto a largo plazo de fase III (HARMONY III) evaluó la seguridad a largo plazo de pitolisant en pacientes que padecían narcolepsia (con o sin cataplejía) durante 12 meses y con una ampliación de hasta 5 años. Se incluyó a 102 pacientes narcolépticos con o sin cataplejía en el período de seguimiento de 12 meses. Un total de 68 pacientes completaron el primer período de 12 meses. Un total de 45, 38, 34 y 14 pacientes completaron períodos de seguimiento de 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente.

La dosis máxima recibida durante el estudio fue de 36 mg/día en el 85% de los pacientes. Después de 12 meses de tratamiento, la mejora de la EDS evaluada mediante la puntuación en la ESS de los pacientes restantes es de la misma magnitud que las observadas en otros ensayos realizados en pacientes narcolépticos. La disminución de la puntuación media en la ESS (DE) fue de -3,62 (4,63) después de 1 año. 

Después de 12 meses de tratamiento con pitolisant, la frecuencia de los síntomas, como los ataques de sueño, la parálisis del sueño, la cataplejía y las alucinaciones, ha mejorado.

No se identificó ningún problema de seguridad grave. Los resultados de seguridad observados fueron similares a los notificados en ensayos previos en los que se administró pitolisant a una dosis de 36 mg una vez al día durante solo 3 meses.

 

Población pediátrica

 

Se ha estudiado la eficacia de pitolisant con una dosis de hasta 36 mg administrada una vez al día para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en niños de entre 6 y 18 años de edad en un estudio doble ciego de grupos paralelos, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos de 8 semanas de duración. Incluía 110 pacientes (72 en el grupo de pitolisant y 38 en el de placebo). La dosis se inició con 4,5 mg una vez al día y se aumentó, en función de la respuesta de la eficacia y la tolerancia, a 18 mg o a 36 mg una vez al día en intervalos de una semana. Los pacientes con un peso inferior a 40 kg mantuvieron una dosis máxima de 18 mg. La mayoría de los pacientes (60 %) alcanzaron la dosis de 36 mg una vez al día. 35 pacientes (31,8 %) tenían edades comprendidas entre 6 y 11 años de edad y 75 pacientes (68,2%), entre 12 y menos de 18 años de edad. Para evaluar la eficacia de pitolisant en la somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés) y la cataplejía (CTP), se utilizó como variable primaria de eficacia la puntuación total de la Escala de narcolepsia de Ullanlinna (UNS, por sus siglas en inglés), determinado por el cambio en el valor basal, hasta el final del periodo doble ciego. La diferencia media de MC estimada (SE) [IC del 95 %] de la UNS entre los grupos de tratamiento (pitolisant menos placebo) fue de -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Las variables secundarias fueron la escala pediátrica de somnolencia diurna (PDSS, por sus siglas en inglés), la subpuntuación de UNS-cataplejía (CTP) y la tasa semanal de cataplejía (WRC, por sus siglas en inglés). La diferencia media de MC estimada (SE) [IC del 95 %] de la PDSS entre los grupos de tratamiento (pitolisant menos placebo) fue de -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. En el subgrupo de pacientes con narcolepsia de tipo 1, que no tenían un nivel mínimo de cataplejía requerido en el momento de la inclusión (N=61 en el grupo de pitolisant; N=29 en el grupo de placebo), la diferencia media de MC estimada (SE) [IC del 95%] de la subpuntuación UNS-CTP entre los grupos de tratamiento (pitolisant menos placebo) fue -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, y el cociente de tasas entre la WRC en el grupo de pitolisant y la WRC en el grupo de placebo, ajustado al valor inicial, fue favorable a pitolisant (0,42 [IC del 95 %: 0,18; 1,01], p=0,0540).

 

Tabla 1: Resumen de los resultados de eficacia tras 8 semanas en la Fase 3 del estudio pediátrico

 

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Escala de Narcolepsia de Ullanlinna (UNS)
Puntuación total
Media de inicio (DE) Media de fin de tratamiento (DE) Media MC (SE) - cambios desde inicio Intervalo de Confianza del 95% Valor p	23,68 (9,08) 21,77 (9,25) -2,60 (1,35)	24,63 (7,80) 18,23 (8,14) -6,29 (1,14) -3,69 (-6,38; -0,99) 0,0073
Puntuación de Somnolencia Diurna Pediátrica
Media de inicio (DE) Media de fin de tratamiento (DE) Media MC (SE) - cambios desde inicio Intervalo de Confianza del 95% Valor p	20,00 (3,49) 17,96 (5,60) -2,11 (0,89)	20,16 (3,64) 14,57 (5,37) -5,53 (0,66) -3,41 (-5,52; -1,31) 0,0015
	Placebo (n= 29)	Pitolisant (n= 61)
Subpuntuación de UNS-Cataplejía*
Media de inicio (DE) Media de fin de tratamiento (DE) Media MC (SE) - cambios desde inicio Intervalo de Confianza del 95% Valor p	9,03 (4,33) 8,07 (4,62) -1,12 (0,64)	8,93 (3,96) 6,02 (4,00) -2,88 (0,44) -1,77 (-3,29; -0,24) 0,0229
Tasa de cataplejía semanal*
Media de inicio (DE) Media MC(SE) Intervalo de Confianza del 95% Valor p	13,44 (26,92) 5,05 (0,37)	8,63 (17,73) 2,14 (0,27) 0,42 (0,18; 1,01) 0,540

*estudiado únicamente en pacientes con Narcolepsia tipo I

 

Gráfico 4 Cambio en la puntuación total media de la Escala de narcolepsia de Ullanlinna (promedio ± EEM) desde el inicio hasta el final del tratamiento (conjunto de análisis completo)

 

Valor inicial=[puntuación V1 (D-14) + puntuación V2 (D0)]/2

Final del tratamiento=[puntuación V6 (D49) + puntuación V7 (D56)]/2

EEM = error estándar de la media

 

 

En los estudios se evaluó la exposición a pitolisant en voluntarios sanos, donde más de 200 sujetos recibieron una dosis única de pitolisant de hasta 216 mg y con una duración de hasta 28 días.

 

Absorción

 

Pitolisant se absorbe bien y rápidamente, y se alcanzó la concentración pico plasmática aproximadamente tres horas después de la administración.

 

Distribución

 

Pitolisant muestra un alto nivel de unión a proteínas séricas (> 90%) y una distribución casi equivalente entre glóbulos rojos y células plasmáticas.

 

Biotransformación

 

La metabolización de pitolisant en seres humanos está completamente identificada. Los principales metabolitos no conjugados son derivados hidroxilados en varias posiciones y formas escindidas de pitolisant que dan lugar al metabolito inactivo del principal ácido carboxílico que se encuentra en la orina y en el suero. Se forman por acción del CYP3A4 y CYP2D6. Se han identificado algunos metabolitos conjugados, de los cuales los principales (inactivos) son dos metabolitos conjugados de glicina del ácido de pitolisant y un glucurónido de un metabolito cetónico de pitolisant desaturado monohidroxi.

 

En microsomas hepáticos, pitolisant y sus metabolitos principales no inhiben perceptiblemente la actividad de los citocromos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 ni de las isoformas de la uridin difosfato glucuronil transferasa UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 hasta alcanzar una concentración de 13,3 µM, un nivel considerablemente alto en comparación con los niveles alcanzados con la dosis terapéutica. Pitolisant es un inhibidor de CYP2D6 de potencia moderada (IC50 = 2,6 µM).

 

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 y CYP2B6 in vitro. Se esperan interacciones clínicamente relevantes con los sustratos CYP3A4 y CYP2B6 y, por extrapolación, de los sustratos UGT, CYP2C y P-gp (ver sección 4.5).

 

Los estudios in vitro indican que pitolisant no es un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína-P humana ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Pitolisant no es un sustrato de OATP1B1 ni OATP1B3. Pitolisant no es un inhibidor significativo de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K en la concentración probada. Pitolisant muestra una inhibición de los OCT1 (transportadores de cationes orgánicos 1) superior al 50% en 1,33 µM, el valor de IC50 extrapolado de pitolisant es de 0,795 µM (ver sección 4.5).

 

Eliminación

 

Pitolisant tiene una vida media plasmática de 10-12 horas. Con la administración repetida, se alcanza el estado estacionario tras 5-6 días de administración que conduce a un aumento de la concentración sérica del 100% aproximadamente. La variabilidad interindividual es bastante alta y algunos voluntarios presentaron niveles anormalmente elevados (sin problemas de tolerancia).

 

La eliminación se consigue principalmente a través de la orina (aproximadamente el 63%) mediante un metabolito no conjugado inactivo (BP2.951) y un metabolito conjugado de glicina. El 25% de la dosis se excreta a través del aire expirado y una pequeña parte (< 3%) se recupera en las heces donde la cantidad de pitolisant o de BP2.951 era insignificante.

 

Linealidad/No linealidad

 

Cuando se duplica la dosis de pitolisant de 27 a 54 mg, la AUC0-∞ aumenta con un factor de 2,3 aproximadamente.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 68 a 80 años de edad, la farmacocinética de pitolisant no es diferente en comparación con pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años de edad). En pacientes mayores de 80 años de edad, la cinética muestra una ligera variación sin relevancia clínica. Se dispone de escasos datos en personas de edad avanzada. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la situación de su función renal y hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (etapas 2 a 4 con arreglo a la clasificación internacional de insuficiencias renales crónicas, es decir, con aclaramiento de creatinina de entre 15 y 89 ml/min), la Cmáx y la AUC tendieron a aumentar con un factor de 2,5 sin ninguna repercusión en la vida media (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), no hubo cambios importantes en la farmacocinética en comparación con voluntarios sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la AUC aumentó con un factor de 2,4 y se duplicó la vida media (ver sección 4.2). No se ha evaluado aún la farmacocinética de pitolisant tras una administración repetida en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Metabolizadores lentos de CYP2D6

La exposición a pitolisant fue mayor en los metabolizadores lentos de CYP2D6 después de una dosis única y en un estado estable; la Cmax y la AUC(0-tau) fueron aproximadamente 2,7 y 3,2 veces superiores el día 1 y 2,1 y 2,4 veces superiores el día 7. La vida media de pitolisant en suero fue superior en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos.

 

Raza

No se ha evaluado el efecto de la raza en el metabolismo de pitolisant.

 

Población pediátrica

La farmacocinética de pitolisant con una dosis de 18 mg en niños de 6 a menos de 18 años de edad con narcolepsia se ha estudiado en un ensayo multicéntrico de dosis única. En un análisis farmacocinético poblacional con un modelo dependiente del peso corporal, en comparación con los pacientes adultos, la exposición sistémica a pitolisant con una dosis de 18 mg estimada por Cmáx y AUC0-10h es aproximadamente 3 veces mayor en niños con un peso corporal inferior a 40 kg y 2 veces mayor en adolescentes con un peso corporal superior a 40 kg en comparación con los adultos. Por lo tanto, el ajuste de la dosis debe iniciarse con la dosis más baja de 4,5 mg y debe limitarse a 18 mg en niños con un peso inferior a 40 kg (ver sección 4.2).

 

Tras 1 mes en ratones, 6 meses en ratas y 9 meses en monos, el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 75, 30 y 12 mg/kg/día, vía oral, respectivamente, con márgenes de seguridad de 9, 1 y 0,4, respectivamente, en comparación con la exposición al fármaco con dosis terapéuticas en seres humanos. En ratas, los episodios convulsivos reversibles transitorios se produjeron en Tmáx, lo que se podría atribuir a un metabolito abundante en estas especies pero no en seres humanos. En monos, en las dosis más altas se notificaron signos clínicos transitorios relacionados con el SNC, incluidos los vómitos, los temblores y las convulsiones. En las dosis más altas, no se registraron cambios histopatológicos en monos y en ratas se observaron algunos cambios histopatológicos limitados en algunos órganos (hígado, duodeno, timo, glándula suprarrenal y pulmón).

 

Pitolisant no mostró efectos genotóxicos ni carcinogénicos.

 

Se ha observado un efecto teratogénico de pitolisant a dosis maternas tóxicas (margen de seguridad de teratogenicidad de < 1 en ratas y conejos). En altas dosis, pitolisant indujo anomalías morfológicas de los espermatozoides y redujo la motilidad sin efectos significativos en las tasas de fertilidad en ratas macho, y redujo el porcentaje de fetos vivos y aumentó la pérdida posimplantación en ratas hembra (margen de seguridad de 1). Causó el retraso del desarrollo posnatal (margen de seguridad de 1).

 

Se ha demostrado que pitolisant/metabolitos atraviesa la barrera placentaria en animales.

 

Los estudios de toxicidad juvenil en ratas revelaron que la administración de pitolisant en altas dosis inducía una mortalidad relacionada con la dosis, así como episodios convulsivos que se pueden atribuir a un metabolito abundante en ratas pero no en seres humanos.

 

Pitolisant bloqueó el canal hERG con un IC50 superior a las concentraciones terapéuticas, e indujo una leve prolongación del intervalo QTc en perros.

 

En ensayos preclínicos, se realizaron estudios de predisposición a la farmacodependencia y la toxicomanía en ratones, monos y ratas. Sin embargo, no ha sido posible extraer ninguna conclusión definitiva acerca de los estudios sobre tolerancia, dependencia y autoadministración.

 

 

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Crospovidona tipo A

Talco

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

 

Recubrimiento

 

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

 

No procede.

 

4 años

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) con tapón de rosca de polipropileno, precinto de seguridad, cierre a prueba de niños y desecante (gel de sílice).

 

Frasco de 30 o 90 comprimidos recubiertos con película.

 

Wakix 4,5 mg

 

Disponible en envases con 1 frasco de 30 comprimidos.

 

Wakix 18 mg

 

Disponible en envases con 1 frasco de 30 comprimidos o envases con 1 frasco de 90 comprimidos o envases múltiples de 90 (3 frascos de 30) comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Ninguna especial para su eliminación.

 

 

Bioprojet Pharma

9, rue Rameau

75002 París

Francia

Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

Correo electrónico: [email protected]

 

 

UE/1/15/1068/001

UE/1/15/1068/002

UE/1/15/1068/003

UE/1/15/1068/004

 

 

Fecha de la primera autorización: 31/03/2016

Fecha de la última renovación: 17/12/2020

 

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.