RAVICTI 1,1 G/ML LIQUIDO ORAL

4.1 Indicaciones terapéuticas

RAVICTI está indicado para su uso como terapia adyuvante en el tratamiento crónico de pacientes con trastornos del ciclo de la urea (TCU) como deficiencias de carbamoilfosfato-sintetasa I (CFS), ornitina carbamoiltransferasa (OTC), argininosuccinato-sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL), arginasa I (ARG) y síndrome de hiperamonemia-hiperornitinemia-homocitrulinuria de ornitina-translocasa (HHH]), que no se pueden tratar solamente con restricción de las proteínas alimentarias y/o suplementación de aminoácidos. RAVICTI se debe emplear junto con restricción de las proteínas alimentarias y, en algunos casos, suplementos nutricionales (p. ej., aminoácidos esenciales, arginina, citrulina o suplementos calóricos sin proteínas).

4.2 Posología y forma de administración

RAVICTI debe prescribirlo un médico con experiencia en el tratamiento de los TCU. Posología RAVICTI se debe usar con restricción de proteínas en la dieta y a veces con suplementos alimentarios (p. ej., aminoácidos esenciales, arginina, citrulina, suplementos calóricos sin proteínas) dependiendo del consumo proteico alimentario diario que se necesita para fomentar el crecimiento y el desarrollo. La dosis diaria se debe ajustar individualmente en función de la tolerancia del paciente a las proteínas y al consumo proteico alimentarios diario que necesite. Se podría necesitar tratamiento con RAVICTI de por vida a menos que se opte por un trasplante de hígado ortotópico. Pacientes pediátricos y adultos Las dosis recomendadas para los pacientes que no han recibido previamente ácido fenilbutírico y para los pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio o de fenilacetato de sodio/benzoato de sodio inyectable a RAVICTI son diferentes. La dosis diaria total recomendada de RAVICTI se basa en el área de la superficie corporal y oscila entre 4,5 ml/m2/día a 11,2 ml/m2/día (5,3 g/m2/día a 12,4 g/m2/día) y se debe tener en cuenta lo siguiente: La dosis diaria total se debe dividir en cantidades equivalentes y administrar con cada comida o toma (p. ej., de tres a seis veces al día). Cada dosis se debe redondear hacia arriba al 0,1 ml más próximo en los pacientes menores de 2 años y al 0,5 ml más próximo en los pacientes de 2 años de edad o mayores. Dosis inicial recomendada en pacientes que no han recibido previamente fenilbutirato 8,5 ml/m2/día (9,4 g/m2/día) en pacientes con una superficie corporal (SC) < 1,3 m2 7 ml/m2/día (8 g/m2/día) en pacientes con una SC ≥ 1,3 m2 Dosis inicial en pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI Los pacientes que cambian de fenilbutirato de sodio a RAVICTI deben recibir la dosis de RAVICTI que contenga la misma cantidad de ácido fenilbutírico. La conversión es la siguiente: Dosis diaria total de RAVICTI (ml) = dosis diaria total de fenilbutirato de sodio en comprimidos (g) × 0,86 Dosis diaria total de RAVICTI (ml) = dosis diaria total de fenilbutirato de sodio en polvo (g) × 0,81 Dosis inicial en pacientes que cambian de fenilacetato de sodio/ benzoato de sodio inyectable a RAVICTI Una vez estables, con el amoniaco controlado, los pacientes que cambian de fenilacetato de sodio/benzoato de sodio inyectable a RAVICTI deben recibir una dosis de RAVICTI en el extremo superior del intervalo de tratamiento (11,2 ml/m2/día), con análisis del amoniaco plasmático para guiar la dosificación posterior. El esquema posológico diario recomendado de 8,5 ml/m2/día a 11,2 ml/m2/día durante un periodo de hasta 24 horas para los pacientes estabilizados ya sin hiperamonemia es el siguiente: Paso 1: 100 % de la dosis de fenilacetato de sodio/benzoato de sodio y el 50 % de la dosis de RAVICTI durante 4 a 8 horas; Paso 2: 50 % de la dosis de fenilacetato de sodio/benzoato de sodio y el 100 % de la dosis de RAVICTI durante 4 a 8 horas; Paso 3: interrupción del fenilacetato de sodio/benzoato de sodio y dosis completa de RAVICTI continuando según el esquema de alimentación durante 4 a 8 horas. En cuanto a los datos sobre propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas en este grupo de edad, ver las secciones 5.1 y 5.2. Ajuste y supervisión de la dosis en adultos y pacientes pediátricos: La dosis diaria se debe ajustar de forma individual de acuerdo con la capacidad estimada de síntesis de urea del paciente, si la tuviera, la tolerancia a las proteínas y el consumo diario de proteínas alimentarias necesario para promover el crecimiento y desarrollo. Las proteínas alimentarias son aproximadamente un 16 % de nitrógeno en peso. Dado que aproximadamente el 47 % del nitrógeno obtenido a través de la alimentación se excreta como producto de desecho y alrededor del 70 % de una dosis administrada de ácido 4‑fenilbutírico (AFB) será convertido a fenilacetilglutamina urinaria (FAG-U), una dosis inicial estimada de fenilbutirato de glicerol durante un periodo de 24 horas es 0,6 ml de fenilbutirato de glicerol por gramo de proteína alimentaria consumida por cada periodo de 24 horas, suponiendo que todo el nitrógeno de desecho será cubierto por fenilbutirato de glicerol y excretado en forma de fenilacetilglutamina (FAG). Ajuste basado en el amoniaco plasmático La dosis de fenilbutirato de glicerol se debe ajustar para producir una concentración plasmática de amoniaco en ayunas que sea inferior a la mitad del límite superior de la normalidad (LSN) en pacientes de 6 años en adelante. En lactantes y niños de corta edad (generalmente menores de 6 años), en los que la obtención del amoniaco en ayunas es problemático debido a las frecuentes tomas o comidas, se debe mantener el valor del primer amoniaco de la mañana por debajo del LSN. Ajuste basado en la fenilacetilglutamina urinaria Las determinaciones de la FAG-U se pueden emplear como ayuda para orientar el ajuste de la dosis de fenilbutirato de glicerol y evaluar el cumplimiento terapéutico. Cada gramo de FAG-U excretado a lo largo de 24 horas cubre el nitrógeno de desecho generado a partir de 1,4 gramos de proteínas alimentarias. Si la excreción de FAG-U es insuficiente para cubrir el consumo diario de proteínas alimentarias y el amoniaco en ayunas es superior a la mitad del LSN recomendado, la dosis de fenilbutirato de glicerol se debe ajustar al alza. Para el ajuste de la dosis se debe tener en cuenta la cantidad de proteínas alimentarias que no ha sido cubierta, según indique la concentración de FAG-U a lo largo de 24 horas, y la dosis calculada de fenilbutirato de glicerol necesaria por gramo de proteína alimentaria consumida. Las concentraciones de FAG-U en una prueba rápida que sean inferiores a las siguientes pueden indicar una administración inapropiada del medicamento y/o falta de cumplimiento terapéutico: 9000 microgramos (µg)/ml en pacientes menores de 2 años 7000 microgramos (µg)/ml en pacientes de edad > 2 años con una SC ≤ 1,3 5000 microgramos (µg)/ml en pacientes de edad > 2 años con una SC > 1,3 Si las concentraciones de FAG-U en una prueba rápida caen por debajo de estos valores, se debe evaluar el cumplimiento terapéutico y/o la efectividad de la administración del medicamento (p. ej., mediante sonda nasogástrica) y considerar la posibilidad de aumentar la dosis de fenilbutirato de glicerol en pacientes que cumplan con el tratamiento, a fin de alcanzar un control óptimo del amoniaco (dentro del intervalo normal en pacientes menores de 2 años e inferior a la mitad del LSN en pacientes mayores en ayunas). Ajuste basado en el fenilacetato y la fenilacetilglutamina plasmáticos Los síntomas como vómitos, náuseas, cefalea, somnolencia, confusión o letargo, en ausencia de un valor elevado de amoniaco o una enfermedad intercurrente, pueden ser signos de toxicidad por ácido fenilacético (AFA; ver sección 4.4, Toxicidad por AFA). Por tanto, es posible que la determinación de la concentración plasmática de AFA y FAG sea útil para orientar la dosis. Se ha observado que, por lo general, el cociente AFA/FAG en plasma (ambos medidos en µg/ml) es inferior a 1 en pacientes sin acumulación de AFA. En pacientes con un cociente AFA/FAG superior a 2,5, es posible que un incremento adicional de la dosis de fenilbutirato de glicerol no aumente la formación de FAG, aunque la concentración plasmática de AFA sea mayor, debido a la saturación de la reacción de conjugación. En tales casos, el incremento de la frecuencia de administración puede resultar en una menor concentración plasmática de AFA y un menor cociente AFA/FAG. Se deben supervisar estrechamente las concentraciones de amoniaco cuando se modifique la dosis de fenilbutirato de glicerol. Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) y CITRIN (citrulinemia tipo 2) No se han establecido la seguridad y eficacia de RAVICTI para el tratamiento de pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) y CITRIN (citrulinemia tipo 2). Población pediátrica La posología es la misma en los pacientes adultos y pediátricos. Dosis omitida Si la siguiente dosis programada está prevista en el plazo de dos horas en el caso de los adultos y de 30 minutos en el de los niños, se debe omitir la dosis olvidada y reanudar la pauta posológica habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (65 años en adelante) Los estudios clínicos de RAVICTI no han incluido un número suficiente de pacientes de edad ≥ 65 años para determinar si responden de forma distinta a los pacientes de menor edad. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada se debe hacer con cautela, habitualmente comenzando en el extremo inferior del intervalo de dosis, que refleja la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades u otros tratamientos farmacológicos concomitantes. Insuficiencia hepática Dado que la conversión de AFA a FAG ocurre en el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden tener una menor capacidad de conversión y presentar una mayor concentración de AFA y un mayor cociente AFA/FAG en plasma. Por tanto, la dosis para adultos y pacientes pediátricos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave se debe iniciar en el extremo inferior del intervalo de dosis recomendado (4,5 ml/m2/día) y mantener al mínimo necesario para controlar la concentración de amoniaco del paciente. Un cociente AFA/FAG en plasma superior a 2,5 puede indicar una saturación de la capacidad de conversión de AFA a FAG y la necesidad de reducir la dosis y/o incrementar la frecuencia de administración. El cociente AFA/FAG en plasma puede ser útil para supervisar la posología (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se han realizado estudios en pacientes con TCU e insuficiencia renal; se desconoce la seguridad de fenilbutirato de glicerol en pacientes con insuficiencia renal. RAVICTI se debe utilizar con cautela en pacientes con insuficiencia renal grave. A ser posible, se debe iniciar y mantener la dosis de dichos pacientes al mínimo necesario para controlar la concentración de amoniaco en sangre. Forma de administración Vía oral o gastroentérica. RAVICTI se debe tomar con las comidas y administrar directamente por vía oral mediante una jeringa oral. No se debe añadir este medicamento a un gran volumen de otro líquido y mezclarlo con este porque fenilbutirato de glicerol es más pesado que el agua y esto podría resultar en una administración incompleta. Se han realizado estudios de compatibilidad (ver sección 4.5). RAVICTI se puede añadir a una pequeña cantidad de puré de manzana, kétchup o puré de calabaza y se debe usar en un plazo de 2 horas cuando se conserva a temperatura ambiente (25 °C). El medicamento se puede mezclar con las fórmulas médicas (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree y Citrulline) y utilizar en un plazo de 2 horas cuando se conserva a 25 ºC, o hasta 24 horas refrigerado. Es preciso advertir a los pacientes de que pueden obtener en la farmacia las jeringas para uso oral con marcado CE compatibles con la pieza de inserción de la jeringa integrada en el frasco del tamaño adecuado para el volumen de administración prescrito (ver sección 6.6). El frasco de RAVICTI se debe abrir ejerciendo presión en el tapón y girándolo hacia la izquierda. El extremo de la jeringa oral se debe situar en el interior de la pieza de inserción de la jeringa y el frasco se debe poner hacia abajo manteniendo todavía introducida la jeringa oral. La jeringa oral se debe llenar tirando del émbolo hacia atrás hasta que se llene con la cantidad necesaria del medicamento. Se debe dar un golpecito en la jeringa oral para eliminar las burbujas de aire, asegurándose de haberla llenado con la cantidad correcta de líquido. El líquido se puede ingerir de la jeringa oral o la jeringa oral se puede acoplar a un tubo de gastrostomía o nasogástrico. Se debe emplear la misma jeringa oral para todas las dosis tomadas cada día. Es importante asegurarse de que la jeringa oral se mantiene limpia y seca entre los intervalos de administración. La jeringa oral no se debe enjuagar entre dosis diarias, ya que la presencia de agua provoca la degradación del fenilbutirato de glicerol. El frasco se debe cerrar firmemente después del uso. Tras la última dosis del día, se debe desechar la jeringa oral. RAVICTI se puede administrar también mediante sonda de silicona de grado médico para gastrostomía o nasogástrica con la marca CE para los pacientes que no puedan tomar el medicamento por la boca. Para más información sobre la forma de administración y los estudios de compatibilidad/estabilidad en uso, ver sección 6.6. Preparación para la administración mediante sonda nasogástrica o de gastrostomía Los estudios in vitro para evaluar la recuperación porcentual de la dosis total administrada mediante sondas nasogástricas, nasoyeyunales o de gastrostomía mostraron que el porcentaje de la dosis recuperada fue > 99 % con dosis > 1 ml y de 70 % con una dosis de 0,5 ml. Los pacientes que puedan tragar líquidos deben tomar RAVICTI por vía oral, incluso aquellos que tengan una sonda nasogástrica y/o de gastrostomía. No obstante, si los pacientes no pueden tragar líquidos, se puede utilizar una sonda nasogástrica y/o de gastrostomía para administrar RAVICTI de la siguiente manera: Se debe utilizar una jeringa oral para extraer la dosis prescrita de RAVICTI del frasco. A continuación, la punta de la jeringa oral se debe colocar en el extremo de la sonda nasogástrica/de gastrostomía. Para administrar RAVICTI haciéndolo pasar al interior de la sonda, se debe usar el émbolo de la jeringa oral. Se deben emplear 10 ml de agua o fórmula médica para enjuagar una vez y se debe dejar que el líquido drene tras la administración. No se recomienda administrar una dosis de 0,5 ml o menor con sondas nasogástricas, de gastrostomía o nasoyeyunales debido a la baja recuperación del fármaco en la administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo. Tratamiento de la hiperamonemia aguda

4.5 Interacción con otros medicamentos

Se debe proceder con cautela cuando se empleen de forma concomitante medicamentos que inhiben la lipasa, ya que fenilbutirato de glicerol es hidrolizado por las lipasas digestivas a ácido fenilbutírico y glicerol. Puede estar asociado a un mayor riesgo de interacciones farmacológicas con inhibidores de la lipasa y la lipasa contenida en los tratamientos de reposición de enzimas pancreáticas. No se puede descartar un posible efecto sobre la isoenzima CYP2D6 y se recomienda precaución en pacientes tratados con medicamentos que son sustratos de la CYP2D6. Se ha mostrado que fenilbutirato de glicerol y/o sus metabolitos, AFA y AFB son inductores débiles de la enzima CYP3A4 in vivo. La exposición in vivo a fenilbutirato de glicerol redujo la exposición sistémica a midazolam en un 32 % aproximadamente y aumentó la exposición a su metabolito 1-hidroxi, lo que sugiere que la administración en estado estacionario de fenilbutirato de glicerol induce la CYP3A4. El potencial de interacción de fenilbutirato de glicerol, como inductor de la CYP3A4, y los productos metabolizados principalmente por la vía de la CYP3A4 es posible. Por tanto, tras la administración concomitante con fenilbutirato de glicerol, los efectos terapéuticos y/o la concentración de metabolitos de los medicamentos (incluidos algunos anticonceptivos orales que son sustratos de esta enzima) se pueden ver reducidos y no se pueden garantizar sus efectos completos. Otros medicamentos como corticoesteroides, ácido valproico, haloperidol y probenecid pueden tener potencial para afectar a la concentración de amoniaco, ver sección 4.4. Se han estudiado los efectos del fenilbutirato de glicerol sobre la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y la posibilidad de interacción con celecoxib en humanos sin ninguna evidencia de interacción observada. Los efectos de fenilbutirato de glicerol sobre otras isoenzimas del CYP no se han estudiado en seres humanos y no se pueden descartar. Los estudios de compatibilidad han demostrado la estabilidad en uso física y química de fenilbutirato de glicerol con los siguientes alimentos y suplementos nutricionales: puré de manzana, kétchup, puré de calabaza y cinco fórmulas médicas (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree y Citrulline) consumidas habitualmente por pacientes con TCU (ver sección 4.2).