Givlaari 189 mg/ml solución inyectable.

Cada ml de solución contiene givosirán sódico equivalente a 189 mg de givosirán.

Cada frasco contiene 189 mg de givosirán.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente, de incolora a amarilla (pH de 7,0, aproximadamente; osmolalidad: 275 – 295 mOsm/kg).

Givlaari está indicado para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) en adultos y adolescentes a partir de 12 años.

La terapia se debe iniciar bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la porfiria.

Posología

La dosis recomendada de Givlaari es 2,5 mg/kg una vez al mes mediante inyección subcutánea. La dosis depende del peso corporal real.

La dosis del paciente (en mg) y el volumen (en ml) se deben calcular de la siguiente manera:

Peso corporal del paciente (kg) × dosis (2,5 mg/kg) = cantidad total (mg) del medicamento que se debe administrar.

Cantidad total (mg) dividida por la concentración del vial (189 mg/ml) = volumen total de medicamento (ml) que se debe inyectar.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, el medicamento se debe administrar lo antes posible. La administración se debe reanudar a intervalos mensuales tras la administración de la dosis omitida.

Modificación de la dosis ante reacciones adversas

En los pacientes con elevaciones de las transaminasas clínicamente relevantes, a los que se interrumpe la administración de la dosis y, posteriormente, se observa una mejora de los niveles de transaminasas, podría considerarse reanudar la dosis a 1,25 mg/kg una vez al mes (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de > 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ 1× el límite superior de la normalidad [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] > 1×LSN, o bilirrubina > 1×LSN a 1,5×LSN). Givlaari no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (filtración glomerular estimada [FGe] ≥ 15 a < 90 ml/min/1,73 m²). Givlaari no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal ni en pacientes sometidos a diálisis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se requieren ajustes de dosis en los pacientes de ≥ 12 a < 18 años (ver sección 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Givlaari en niños de < 12 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Únicamente por vía subcutánea.

Este medicamento se suministra como una solución lista para su utilización en un vial de un solo uso.

• El volumen necesario de Givlaari se debe calcular en función de la dosis recomendada según el peso.
• El volumen máximo aceptable de cada inyección individual es de 1,5 ml. Si la dosis es superior a 1 ml, se precisará más de un frasco.
• Las dosis que requieren más de 1,5 ml se deben administrar en varias inyecciones (la dosis mensual total dividida en partes iguales en jeringas; cada inyección debe contener aproximadamente el mismo volumen) para reducir al mínimo la posible incomodidad en el lugar de inyección a causa del volumen de inyección.
• Este medicamento se debe administrar mediante inyección subcutánea en el abdomen; otros lugares de inyección pueden ser el muslo o el brazo.
• Para las inyecciones o dosis posteriores, se recomienda alternar el lugar de la inyección.
• Este medicamento no debe administrarse en tejido cicatricial ni en superficies enrojecidas, inflamadas o hinchadas

Para obtener instrucciones detalladas, consultar las instrucciones de uso destinadas únicamente a profesionales sanitarios que se proporcionan con el prospecto.

Hipersensibilidad grave (p. ej., anafilaxia) al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con subtipos de PHA distintos de la porfiria intermitente aguda (PIA)

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes con subtipos de PHA distintos de la PIA (coproporfiria hereditaria [CPH], porfiria variegata [PV] y porfiria por deficiencia de ALA dehidratasa [PDA]) son limitados (ver sección 5.1). Esto debe tenerse en cuenta a la hora de valorar el riesgo-beneficio en estos subtipos poco frecuentes de PHA.

Reacción anafiláctica

En los estudios clínicos, la anafilaxia se produjo en un paciente que tenía antecedentes de asma alérgica y atopia (ver sección 4.8). Se deben controlar los signos y síntomas de la anafilaxia. Si ésta se produce, la administración de este medicamento debe interrumpirse de inmediato e iniciar el tratamiento médico adecuado.

Elevación de los niveles de transaminasas

Se han observado elevaciones de los niveles de transaminasas en pacientes tratados con givosirán. Las elevaciones de las transaminasas se produjeron principalmente ente 3 y 5 meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

También se deben realizar análisis de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Dichos análisis deben repetirse con frecuencia mensual durante los primeros 6 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según la indicación clínica. Se debe considerar la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento en el caso de elevaciones de los niveles de transaminasas clínicamente significativas. En caso de una mejora posterior en los niveles de transaminasas, se debe considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento a una dosis de 1,25 mg/kg tras su interrupción (ver sección 4.2). Hay datos limitados sobre la seguridad y eficacia de las dosis bajas, en particular en pacientes que ya han sufrido elevaciones de las transaminasas. No hay datos sobre el aumento secuencial de la dosis de 1,25 mg/kg a 2,5 mg/kg tras la interrupción por elevaciones de los niveles de transaminasas (ver sección 4.8).

Niveles de homocisteína en sangre elevados

Los niveles de homocisteína en sangre pueden estar aumentados en pacientes con PHA, cuando hay déficit de vitaminas o enfermedad renal crónica. Durante el tratamiento con givosirán se han observado aumentos en los niveles de homocisteína en sangre en comparación con los niveles anteriores al tratamiento (ver sección 4.8). Se desconoce la relevancia clínica del aumento de homocisteína en sangre durante el tratamiento con givosirán. Sin embargo, un aumento en los niveles de homocisteína se ha asociado, previamente, a un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos.

Se recomienda medir los niveles de homocisteína en sangre antes de iniciar el tratamiento y controlar los cambios durante el tratamiento con givosirán. En pacientes con niveles de homocisteína elevados, se puede considerar un tratamiento reductor de la homocisteína.

Efectos en la función renal

Se han informado aumentos de los niveles séricos de creatinina y disminuciones de la FGe durante el tratamiento con givosirán (ver sección 4.8). En el estudio controlado con placebo, la mediana de aumento de la creatinina en el mes 3 fue de 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) y se resolvió o se estabilizó en el mes 6 con un tratamiento continuo mensual con 2,5 mg/kg de givosirán.

Se ha observado progresión de la insuficiencia renal en algunos pacientes con nefropatías ya existentes. Se requiere hacer un seguimiento exhaustivo de la función renal en esos casos.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

En un estudio clínico de interacción farmacológica, givosirán produjo una reducción de baja a moderada en la actividad de determinadas enzimas del CYP450 en el hígado y, por tanto, aumentó la exposición a plasma:

• CYP1A2: aumento de 1,3 veces en la Cmáx y aumento de 3,1 veces en el AUC0–∞ de cafeína
• CYP2D6: aumento de 2,0 veces en la Cmáx y aumento de 2,4 veces en el AUC0–∞ de dextrometorfano
• CYP2C19: aumento de 1,1 veces en la Cmáx y aumento de 1,6 veces en el AUC0–∞ de omeprazol
• CYP3A4: aumento de 1,2 veces en la Cmáx y aumento de 1,5 veces en el AUC0–∞ de midazolam
• CYP2C9: sin efecto en la exposición a losartán

Se recomienda tener precaución a la hora de administrar productos farmacéuticos que sean sustratos de CYP1A2 o CYP2D6 durante el tratamiento con Givlaari, dado que este medicamento puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico, o alterar sus perfiles de acontecimientos adversos. Considere reducir las dosis de sustratos de CYP1A2 o CYP2D6 según la información del producto autorizada.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de givosirán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción en presencia de toxicidad materna  (ver sección 5.3). Se puede considerar el uso de este medicamento durante el embarazo tras considerar el beneficio esperado para la salud de la madre y los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si givosirán/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo enrecién nacidos/niños. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos en animales muestran la excreción de givosirán/metabolitos en la leche (para mayor información ver sección 5.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de givosirán en la fertilidad en humanos. No se ha detectado un impacto en la fertilidad de los machos ni de las hembras en los estudios en animales (ver sección 5.3).

La influencia de Givlaari sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con givosirán son reacciones en el lugar de inyección (36 %), náuseas (32,4 %) y cansancio (22,5 %). Las reacciones adversas que se dieron tras la interrupción del tratamiento fueron niveles elevados de transaminasas (0,9 %) y reacción anafiláctica (0,9 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentaron como términos preferidos de MedDRA bajo la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas se expresa según las categorías siguientes:

• Muy frecuentes (≥ 1/10)
• Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)
• Poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100)

Tabla 1: Reacciones adversas

1. Incluye prurito, eccema, eritema, erupción, erupción prurítica, urticaria.
2. Incluye creatinina en sangre elevada, TFG disminuida, enfermedad renal crónica (TFG estimada [TFGe] disminuida), deterioro renal.

c              Incluye homocisteína en sangre anormal, hiperhomocisteinemia y homocisteína en sangre elevada.

Descripción de algunas reacciones adversas

Análisis de la función renal

En el estudio controlado con placebo, 7 pacientes (14,6 %) tratados con givosirán y un paciente (2,2 %) tratado con placebo tuvieron un aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de más del triple del LSN. En 5 pacientes tratados con givosirán, las elevaciones de los niveles de transaminasas se resolvieron con una administración ininterrumpida a 2,5 mg/kg. Según el protocolo, un paciente (con porfiria variegata) con un nivel de ALT superior a 8 veces el LSN suspendió el tratamiento y un paciente con un nivel de ALT superior a 5 veces el LSN interrumpió el tratamiento y reanudó la administración a 1,25 mg/kg. Las elevaciones de los niveles de ALT de ambos pacientes se resolvieron.

Reacciones en el lugar de inyección

En estudios clínicos abiertos y controlados por placebo, se han informado reacciones en el lugar de inyección en el 36 % de los pacientes que, en general, han sido de leves a moderadas, transitorias en su mayoría y se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas informados con mayor frecuencia incluyeron eritema, dolor y prurito. Las reacciones en el lugar de inyección se produjeron en el 7,8 % de las inyecciones y no dieron como resultado la suspensión del tratamiento. Tres pacientes (2,7 %) presentaron reacciones de recuerdo de eritema únicas y transitorias en un lugar de inyección anterior con una administración de dosis posterior.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado casos de sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda supervisar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e iniciar el tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Varios productos para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC: A16AX16

Mecanismo de acción

Givosirán es un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNip) bicatenario que causa la degradación del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para el ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1) en hepatocitos a través de la interferencia de ARN, lo que resulta en una reducción del ARNm hepático para ALAS1 hacia el valor normal. Esto causa la disminución de los niveles circulantes de los intermediarios neurotóxicos ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), los factores causantes clave de crisis y otras manifestaciones de la PHA.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio controlado con placebo en pacientes con PHA tratados con 2,5 mg/kg una vez al mes (ENVISION), se observaron medianas de reducción con respecto a los valores basales de ALA y PBG en orina del 83,7 % y del 75,1%, respectivamente, 14 días después de la primera dosis. Las disminuciones máximas de los niveles de ALA y PBG se alcanzaron alrededor del mes 3 con medianas de reducción con respecto a los valores basales del 93,8 % para ALA y del 94,5 % para PBG y se mantuvieron con dosis repetidas mensualmente.

Los datos observados y la modelización demostraron que la dosis una vez al mes con 2,5 mg/kg de givosirán produjo una mayor disminución y una menor fluctuación de los niveles de ALA en comparación con las dosis inferiores a 2,5 mg/kg o con la administración cada 3 meses.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos controlados con placebo y abiertos, 1 de 111 pacientes con PHA (0,9 %), desarrolló anticuerpos antifármaco (AAF) asociados al tratamiento durante el tratamiento con givosirán. Los valores de AAF fueron bajos y transitorios, sin evidencia de efecto sobre los perfiles de eficacia clínica, seguridad, farmacocinética o farmacodinámica del medicamento.

Eficacia clínica

La eficacia de givosirán se evaluó en un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ENVISION).

ENVISION

Un número total de 94 pacientes con PHA (89 pacientes con porfiria intermitente aguda [PIA], 2 pacientes con porfiria variegata [PV], 1 paciente con coproporfiria hereditaria [CPH] y 2 pacientes sin mutación identificada en un gen relacionado con la porfiria) se asignaron de forma aleatorizada 1:1 para recibir inyecciones subcutáneas de 2,5 mg/kg de givosirán o placebo una vez al mes durante el periodo de 6 meses de doble ciego. Los pacientes asignados de forma aleatorizada al grupo de givosirán incluyeron 46 pacientes con PIA, 1 paciente con PV y 1 paciente con CPH. En este estudio, los criterios de inclusión especificaban un mínimo de 2 crisis de porfiria que hubieran requerido la hospitalización, una visita a urgencias o la administración intravenosa de hemina a nivel domiciliario en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio. Se permitió el uso de hemina durante el estudio para el tratamiento de las crisis agudas de porfiria. La mediana de edad de los pacientes del estudio ENVISION fue 37,5 años (intervalo de 19 a 65 años); el 89,4 % de los pacientes eran mujeres y el 77,7 % eran de raza blanca. Los grupos de tratamiento se equilibraron con respecto a la tasa histórica de crisis anualizada de porfiria (índice de referencia mediana general de 8 por año), la profilaxis previa con hemina, el uso de opioides y los resultados comunicados por los pacientes en relación con síntomas crónicos entre crisis.

La medida de eficacia principal fue la tasa de crisis anualizada (AAR) de porfiria combinada durante el periodo de doble ciego de 6 meses y constó de tres componentes: crisis que requirieron la hospitalización, una visita a urgencias o administración intravenosa de hemina a nivel domiciliario. Esta medida de eficacia combinada se evaluó como variable primaria en los pacientes con PIA y como variable secundaria en la población general de pacientes con PHA. El tratamiento con este medicamento produjo una disminución considerable de la tasa de crisis anualizada (AAR) de porfiria combinada, en comparación con el placebo, del 74 % en pacientes con PIA (Tabla 2). Se observaron resultados similares en pacientes con PHA, con una disminución del 73 %. Se observaron resultados uniformes en cada uno de los 3 componentes de la variable de la crisis de porfiria combinada.

Los resultados observados durante 6 meses se mantuvieron hasta el mes 12, con una mediana de AAR (T1, T3) de 0,0 (0,0; 3,5) que se observó en los pacientes a los que se administraron dosis ininterrumpidas del medicamento durante el periodo de extensión del estudio abierto.

Givosirán redujo las crisis de porfiria en comparación con el placebo en pacientes con PHA en todos los subgrupos previamente especificados, incluidos edad, sexo, raza, región, índice de masa corporal (IMC) de referencia, uso previo de profilaxis con hemina, tasa histórica de crisis, uso crónico previo de opioides durante periodos sin crisis y la presencia de síntomas crónicos anteriores en ausencia de crisis.

Se estudiaron variables adicionales de valoración de la eficacia clínica en pacientes con PIA; estos se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Resultados de eficacia clínica en pacientes con PIA durante el periodo de 6 meses de la fase de doble ciego del estudio ENVISION

AAR, tasa de crisis anualizada; PIA, porfiria intermitente aguda; IC, intervalo de confianza; Q1, cuartil 1; Q3, cuartil 3; LS, mínimo cuadrado; PCS, resumen de componentes físicos; SF-12, cuestionario de salud de 12 puntos en formulario abreviado

Las crisis de porfiria combinadas incluyen tres componentes: crisis que requirieron la hospitalización, una visita a urgencias o administración intravenosa de hemina a nivel domiciliario.

Basado en el modelo de regresión binomial negativa. Una relación de incidencia < 1 representa un resultado favorable para givosirán.

Los pacientes proporcionaron una autoevaluación diaria de su peor dolor a partir de una escala de valoración numérica (EVN) de 0 a 10. Una puntuación más baja indica menos síntomas. La mediana de la diferencia de tratamiento y el IC se calcularon utilizando el método Hodges-Lehmann; el valor de p se basó en la prueba de Wilcoxon para datos independientes, que se llevó a cabo a posteriori una vez que los datos mostraron una desviación significativa de la distribución normal.

Una puntuación más alta indica una mejora de la calidad de vida en relación con la salud, analizada mediante el método de modelo mixto para medidas repetidas (MMMR). La variable no se analizó de manera formal para la significación estadística; se registró un valor de p nominal.

Además de un incremento en la mejora con respecto al valor basal en la puntuación de PCS del SF-12 en comparación con los pacientes tratados con placebo en el mes 6, se observó evidencia uniforme del efecto positivo de este medicamento sobre los dominios del dolor corporal, el rol físico y el funcionamiento social, pero no en los dominios de salud general, funcionamiento físico, rol emocional, vitalidad y salud mental (Figura 1).

Figura 1: Cambio con respecto al valor basal en el mes 6 en las puntuaciones de los dominios del SF-12 en pacientes con PIA

En una evaluación global de pacientes (Impresión del cambio global de los pacientes, PGIC), una mayor proporción de pacientes con PIA tratados con givosirán (61,1%) que los tratados con placebo (20%) calificaron su estado general como “mucho mejor” o “bastante mejor” desde el inicio del estudio.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con este medicamento en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la PHA (ver sección 4.2 y sección 5.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la administración subcutánea, givosirán se absorbe rápidamente con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmáx) de 0,5 a 2 horas. Con la dosis de 2,5 mg/kg una vez al mes, las concentraciones máximas en equilibrio de givosirán (Cmáx) y el área bajo de la curva desde el momento de la administración hasta 24 horas después de la administración (AUC24) fueron de 321 ± 163 ng/ml y 4130 ± 1780 ng h/ml, respectivamente, y los valores correspondientes para el metabolito activo fueron 123 ± 79,0 ng/ml y 1930 ± 1210 ng·h/ml, respectivamente.

Distribución

Givosirán presenta una unión de más del 90 % a las proteínas plasmáticas durante el intervalo de concentración observado en humanos con la dosis de 2,5 mg/kg una vez al mes. El cálculo de población para el volumen de distribución evidente en equilibrio (Vd/F) para givosirán y para el metabolito activo fue 10,4 l. Givosirán y su metabolito activo se distribuyen principalmente al hígado tras la administración subcutánea.

Biotransformación

Givosirán se metaboliza mediante nucleasas en oligonucleótidos de menores longitudes. El metabolito activo AS(N-1)3’ givosirán (con la misma potencia que givosirán) fue un metabolito principal en el plasma con 45 % de exposición (AUC0–24) relativa a givosirán en la dosis de 2,5 mg/kg una vez al mes. Estudios in vitro indican que givosirán no se metaboliza mediante las enzimas del CYP450.

Eliminación

Givosirán y su metabolito activo se eliminan del plasma principalmente mediante metabolismo con una semivida de eliminación terminal estimada de aproximadamente 5 horas. El cálculo de población para el aclaramiento plasmático evidente fue de 36,6 l/h para givosirán y de 23,4 l/h para AS(N-1)3’ givosirán. Tras la administración subcutánea, se recuperó hasta el 14 % y el 13 % de la dosis de givosirán administrada en orina como givosirán y su metabolito activo, respectivamente, en 24 horas. El aclaramiento renal se encontró dentro del intervalo de 1,22 a 9,19 l/h para givosirán y en el intervalo de 1,40 a 12,34 l/h para el metabolito activo.

Linealidad/No linealidad

Givosirán y su metabolito activo presentaron una farmacocinética lineal en plasma en el intervalo de dosis de 0,35 a 2,5 mg/kg. En dosis de más de 2,5 mg/kg, la exposición a plasma aumentó a un valor ligeramente superior al proporcional a la dosis. Givosirán presentó una farmacocinética independiente del tiempo con administración crónica con la pauta posológica recomendada de 2,5 mg/kg una vez al mes. No se produjo acumulación de givosirán ni del metabolito activo en plasma tras la administración repetida una vez al mes.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

Las concentraciones plasmáticas de givosirán no reflejan el alcance ni la duración de la actividad farmacodinámica. Dado que givosirán es un tratamiento dirigido al hígado, las concentraciones en plasma disminuyen rápidamente debido a la captación en el hígado. En el hígado, givosirán presenta una semivida prolongada que da como resultado la mayor duración del efecto farmacodinámico, que se mantiene durante el intervalo de administración mensual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios en pacientes de > 65 años. La edad no fue una covariable significativa en la farmacocinética de givosirán.

Sexo y raza

En los estudios clínicos, no se observó una diferencia en la farmacocinética y la farmacodinámica de givosirán en función del sexo o la raza.

Insuficiencia hepática

Los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ 1×LSN y AST > 1×LSN o bilirrubina > 1×LSN a 1,5×LSN) tuvieron una exposición a plasma similar de givosirán y su metabolito activo y una farmacodinámica (porcentaje de reducción de ALA y PBG en orina) similar a las de los pacientes con función hepática normal. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

Los pacientes adultos con insuficiencia renal leve (FGe ≥ 60 a < 90 ml/min/1,73 m²), insuficiencia renal moderada (FGe ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) o insuficiencia renal grave (FGe ≥ 15 a 30 ml/min/1,73 m²) tuvieron una exposición a plasma similar de givosirán y su metabolito activo y una farmacodinámica (porcentaje de reducción de ALA y PBG en orina) similar a la de los pacientes con función renal normal (FGe ≥ a 90 ml/min/1,73 m²). No se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal terminal o en pacientes con diálisis  (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

Los datos disponibles sugieren que el peso, pero no la edad, fue una covariable significativa en la farmacocinética de givosirán. En la dosis de 2,5 mg/kg se esperó en los adolescentes de 12 años o más una exposición similar a la de los adultos con peso corporal similar.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En los estudios de toxicidad a dosis repetida realizados en ratas y monos, la rata se identificó como la especie más sensible a los efectos relacionados con givosirán, y el hígado se identificó como el principal órgano diana de la toxicidad tanto en las ratas como en los monos, No hubo hallazgos adversos asociados a la administración semanal crónica de givosirán en ratas y monos en dosis que alcanzaron múltiplos de exposición de 3,5 y 26,3 veces, respectivamente, en comparación con las exposiciones alcanzadas en pacientes que recibían la dosis máxima recomendada para humanos.

Genotoxicidad/Carcinogenicidad

Givosirán no mostró un potencial genotóxico in vitro ni in vivo.

Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones Tg-rasH2 y ratas Sprague Dawley. La evaluación de givosirán en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas en ratones Tg-rasH2 no mostró evidencias de carcinogenicidad a niveles de dosis de hasta 1500 mg/kg/mes. El estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas resultó en efectos neoplásicos que se limitaron a un aumento de la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos con la dosis de 100 mg/kg/mes (42 veces los niveles de exposición plasmática alcanzados con la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH), basado en el AUC). Además, se observaron lesiones preneoplásicas proliferativas en el hígado en hembras con dosis de 50 mg/kg/mes (15 veces los niveles de exposición plasmática alcanzados con la DMRH, basado en el AUC). Se desconoce la relevancia de este hallazgo para la población diana prevista.

Toxicidad para la reproducción

Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos durante la organogénesis. Givosirán mostró una marcada toxicidad materna en los conejos (incluida la pérdida del peso corporal materno medio) y produjo un aumento en la pérdida post implantación como resultado del aumento de las reabsorciones tempranas y una baja incidencia de variaciones esqueléticas. Estos hallazgos se consideran un efecto indirecto, derivado de la toxicidad materna No se observaron efectos adversos en el desarrollo en las ratas a las que se administró la dosis tóxica para las madres de aproximadamente 9 veces la dosis normalizada máxima recomendada para humanos.

En un estudio de desarrollo posnatal en ratas, no se observó ningún efecto en el crecimiento y desarrollo de las crías.

No se observaron efectos adversos en la fertilidad de las ratas macho y hembra al administrarles givosirán.

Hidróxido sódico (ajuste de pH)

Ácido fosfórico (ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables  

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Una vez que se ha abierto el vial, el medicamento debe utilizarse de inmediato.

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Vial de vidrio con un tapón de goma recubierto de fluoropolímero y un sello de aluminio tipo “flip-off”. Cada vial contiene 1,0 ml de solución inyectable.

Tamaño de envase: un vial.

Este medicamento es de un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150,

1083 HP  Amsterdam,

Países Bajos

EU/1/20/1428/001

Fecha de la primera autorización: 02/marzo/2020

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.