Terlipresina acetato EVER Pharma 1 mg solución inyectable.

5 ml de solución inyectable contienen 1 mg de terlipresina acetato, equivalente a 0,85 mg de terlipresina.

Cada ml contiene 0,2 mg de terlipresina acetato equivalente a 0,17 mg de terlipresina.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml contiene 3,68 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución acuosa incolora y transparente, con un pH de 4,0 – 5,0 y una osmolaridad de 270 - 330 mOsm/l.

Tratamiento de las varices esofágicas sangrantes.

Tratamiento de urgencia del síndrome hepatorrenal de tipo 1, definido según el criterio del CIA (Club Internacional de Ascitis).

Posología

Adultos

1) Tratamiento a corto plazo de las varices esofágicas sangrantes:

La administración de terlipresina se destina al tratamiento de emergencia en caso de varices esofágicas sangrantes hasta que pueda realizarse el tratamiento endoscópico. Posteriormente la administración de terlipresina para el tratamiento de las varices esofágicas sangrantes suele ser una terapia adjuvante a la hemostasia endoscópica. 

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 1 mg a 2 mg de terlipresina acetato# (equivalente a 5 a 10 ml de solución) administrada en inyección intravenosa durante un periodo de tiempo.

Dependiendo del peso del paciente, la dosis puede ajustarse de la siguiente manera:

Dosis de mantenimiento: Después de la inyección inicial, la dosis puede reducirse a 1 mg de terlipresina acetato cada 4 a 6 horas.

# 1 mg a 2 mg de terlipresina acetato equivalente a 0,85 mg a 1,7 mg terlipresina

El valor aproximado de la dosis máxima diaria de Terlipresina acetato EVER Pharma es de 120 microgramos de terlipresina acetato por kg de peso corporal.

El tratamiento se limita a 2 – 3 días, adaptándolo al curso de la enfermedad.

La inyección intravenosa debe administrarse durante un periodo de un minuto.

2) En el síndrome hepatorrenal de tipo 1:

Una inyección intravenosa de 1 mg terlipresina acetato cada 6 horas durante al menos 3 días. Si después de 3 días de tratamiento, la disminución de creatinina sérica es menor de un 30% con respecto al valor basal, deberá valorarse el hecho de doblar la dosis a 2 mg cada 6 horas.

El tratamiento con terlipresina deberá interrumpirse si no hay respuesta al tratamiento (definida como la disminución de la creatinina sérica en menos de un 30% al día 7 con respecto al valor basal) o en pacientes con respuesta completa (valores de creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl durante al menos dos días consecutivos).

En los pacientes que presenten una respuesta incompleta (disminución de la creatinina sérica en al menos un 30% con respecto al valor basal pero sin alcanzar un valor inferior a 1,5 mg/dl al día 7), el tratamiento con terlipresina podrá mantenerse hasta un máximo de 14 días.

En la mayoría de los estudios clínicos que apoyan el uso de terlipresina para el tratamiento del síndrome hepatorrenal, se administró simultáneamente albúmina humana a una dosis de 1 g/kg de peso corporal el primer día, y después a una dosis de 20 - 40 g/día.

La duración habitual del tratamiento del síndrome hepatorrenal es de 7 días, y la duración máxima recomendada es de 14 días.

Pacientes de edad avanzada

Terlipresina acetato EVER Pharma debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 70 años (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Terlipresina acetato EVER Pharma no se debe utilizar en niños y adolescentes debido a la insuficiente experiencia sobre seguridad y eficacia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Terlipresina acetato EVER Pharma solo debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal crónica (ver sección 4.4).

Síndrome hepatorrenal tipo 1:

La terlipresina se debe evitar en pacientes con disfunción renal avanzada, es decir, creatinina sérica basal ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Síndrome hepatorrenal tipo 1:

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con enfermedad hepática grave definida como Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (IHAC) de grado 3 y/o una puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) ≥ 39, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos (ver sección 4.4).

Forma de administración

Solo para uso intravenoso. La solución debe inspeccionarse antes de su administración. No usar Terlipresina acetato EVER Pharma si contiene partículas o decoloración.

Para la administración, debe extraerse del vial el volumen requerido con una jeringuilla.

Síndrome hepatorrenal tipo 1:

Como alternativa a la inyección en bolo, terlipresina se puede administrar como una perfusión intravenosa (IV) continua con una dosis inicial de 2 mg de acetato de terlipresina/24 horas y se puede aumentar hasta un máximo de 12 mg de acetato de terlipresina/24 horas. La administración de terlipresina en perfusión intravenosa continua se puede asociar con menores tasas de reacciones adversas graves que con la administración intravenosa en bolo (ver sección 5.1).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Embarazo.

Por regla general, el uso de este medicamento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista en unidades con instalaciones para la monitorización regular del sistema cardiovascular, hematología y electrolitos. 

Terlipresina acetato EVER Pharma debe utilizarse con precaución y bajo estricta supervisión de los pacientes en los siguientes casos:

• shock séptico

• asma bronquial, deficiencias respiratorias

• hipertensión no controlada

• enfermedad vascular cerebral o periférica

• convulsiones preexistentes

• arritmias cardiacas

• deficiencias coronarias o infarto de miocardio previo

• insuficiencia renal crónica

• pacientes en edad avanzada mayores de 70 años, ya que la experiencia en este grupo es limitada.

Además, los pacientes hipovolémicos también reaccionan a menudo con un aumento de la vasoconstricción y reacciones cardiacas atípicas.

La terlipresina tiene un ligero efecto antidiurético (solo un 3% del efecto antidiurético de la vasopresina nativa) por tanto los pacientes con historia de alteraciones en el metabolismo electrolítico deben ser monitorizados ante una posible hiponatremia e hipocalemia.

En situaciones de emergencia que requieren un tratamiento inmediato antes de enviar al paciente al hospital, hay que tener en cuenta los síntomas de hipovolemia.

La terlipresina no tiene ningún efecto sobre la hemorragia arterial.

Para evitar la necrosis local en el sitio de inyección, la inyección debe ser administrada por vía intravenosa.

Necrosis cutánea:

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutánea sin relación con el lugar de inyección (ver sección 4.8). Los pacientes con hipertensión venosa periférica u obesidad mórbida parecen tener una mayor tendencia a presentar esta reacción, por lo que se debe extremar la precaución al administrar terlipresina en este tipo de pacientes.

Torsade de pointes:

Durante ensayos clínicos y experiencia post-comercialización se han notificado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo “Torsade de pointes” (ver sección 4.8). En la mayoría de los casos, los pacientes tenían factores predisponentes, tales como prolongación basal del intervalo QT, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia) o medicaciones concomitantes con efecto sobre la prolongación del QT. Por lo tanto, se debe extremar la precaución al usar terlipresina en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, alteraciones electrolíticas, medicaciones concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT, tales como los antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que puedan provocar hipopotasemia o hipomagnesemia (ej.: algunos diuréticos) (ver sección 4.5).

Monitorización durante el tratamiento

Durante el tratamiento, es necesario monitorizar regularmente la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno, los niveles séricos de sodio y potasio, así como el equilibrio de líquidos. Se requiere un cuidado especial en el manejo de pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares, ya que la terlipresina puede inducir isquemia y congestión vascular pulmonar.

Síndrome hepatorrenal tipo 1

Antes del uso de terlipresina para el síndrome hepatorrenal, debe asegurarse que el paciente tiene una insuficiencia renal funcional aguda y que esta insuficiencia renal funcional no responde a un tratamiento adecuado de expansores plasmáticos.

Insuficiencia renal

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con disfunción renal avanzada, es decir, con creatinina sérica basal ≥ 442μmol/L (5,0 mg/dl), cuando se trate con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos. En los ensayos clínicos se ha observado una eficacia reducida en la reversión del síndrome hepatorrenal, un mayor riesgo de reacciones adversas y un aumento de la mortalidad en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con enfermedad hepática grave definida como Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (IHAC) de grado 3 y/o una puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) ≥ 39, cuando sean tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos. En los ensayos clínicos se ha observado una menor eficacia en la reversión del síndrome hepatorrenal, un mayor riesgo de insuficiencia respiratoria y un aumento de la mortalidad en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Eventos respiratorios

Se han notificado casos mortales de insuficiencia respiratoria, incluida la insuficiencia respiratoria debida a la sobrecarga de líquidos, en pacientes tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1.

Los pacientes que presenten una nueva aparición de dificultades respiratorias o un empeoramiento de la enfermedad respiratoria se deben estabilizar antes de recibir su primera dosis de terlipresina.

Se debe tener precaución cuando se administre terlipresina junto con albúmina humana como parte del tratamiento estándar del síndrome hepatorrenal tipo 1. En caso de signos o síntomas de insuficiencia respiratoria o sobrecarga de líquidos, se debe considerar la reducción de la dosis de albúmina humana. Si los síntomas respiratorios son graves o no se resuelven, se debe interrumpir el tratamiento con terlipresina.

Sepsis/shock séptico

Se han notificado casos de sepsis/shock séptico, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1. Los pacientes se deben monitorizar diariamente para detectar cualquier signo o síntoma que sugiera una infección.

Poblaciones especiales

Se debe tener especial precaución en el tratamiento de niños, adolescentes y ancianos, ya que la experiencia es limitada y no hay datos disponibles en relación a la dosificación recomendada en esta población.

Terlipresina acetato EVER Pharma contiene sodio

Este medicamento contiene 3,68 mg de sodio por ml, equivalente a 0,18% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

La terlipresina aumenta el efecto hipotensor de los β -bloqueantes no selectivos sobre la vena porta. La reducción de la frecuencia cardiaca y del rendimiento cardiaco producida por el tratamiento puede atribuirse a la inhibición reflexogénica de la actividad cardiaca a través del nervio vago como resultado del aumento de la presión sanguínea. El tratamiento concomitante con fármacos conocidos por inducir bradicardia (ej. propofol, sufentanil) puede provocar bradicardia grave.

La terlipresina puede inducir arritmias ventriculares incluyendo “Torsade de pointes” (ver secciones 4.4 y 4.8). Por lo tanto, se debe extremar la precaución en el uso de terlipresina en pacientes con medicaciones concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT, tales como los antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que puedan provocar hipopotasemia o hipomagnesemia (ej.: algunos diuréticos).

Embarazo

Terlipresina acetato EVER Pharma está contraindicado durante el embarazo ya que se ha demostrado que la terlipresina causa contracciones uterinas y aumenta la presión intrauterina durante las primeras etapas del embarazo y puede disminuir el flujo sanguíneo uterino. La terlipresina puede tener efectos nocivos sobre el embarazo y el feto. Se ha observado en conejos aborto espontáneo y malformaciones después del tratamiento con terlipresina (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si la terlipresina se excreta en la leche materna humana. La excreción de la terlipresina en leche no ha sido estudiada en animales. No puede excluirse un riesgo para el niño lactante.

Debe tomarse la decisión de si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con terlipresina, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

El tratamiento de las varices esofágicas sangrantes y el tratamiento de emergencia del síndrome hepatorrenal de tipo 1 (según lo definido por los criterios IAC) con Terlipresina acetato EVER Pharma (1 mg por vía intravenosa y más) puede estar acompañado de las reacciones adversas descritas en tabla 1.

La frecuencia de reacciones adversas que se enumeran a continuación se define usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); Raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Hay reacciones adversas que aparecen dos veces en la tabla, ya que las frecuencias estimadas difieren entre las indicaciones.

Tabla 1. Reacciones adversas comunicadas

aAplicable al síndrome hepatorrenal tipo 1. Las frecuencias se calculan a partir de la población de seguridad agrupada en los ensayos clínicos OT-0401, REVERSE y CONFIRM.

bAplicable a otras indicaciones autorizadas diferentes al síndrome hepatorrenal tipo 1.

Durante los ensayos clínicos y experiencia post-comercialización, se han comunicado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo "Torsade de pointes" (ver secciones 4.4 y 4.5).

Durante la experiencia post-comercialización, se han comunicado varios casos de isquemia cutánea y necrosis no relacionada con el lugar de inyección (ver sección 4.4).

Seguridad relacionada con el método de administración:

En base a los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado, la administración de terlipresina en perfusión intravenosa continua puede estar asociada a una menor tasa de reacciones adversas graves que la administración en bolo intravenoso (ver sección 4.2 y 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

No se debe exceder la dosis recomendada en ningún caso, ya que el riesgo de que se produzcan efectos adversos graves de tipo circulatorio depende de la dosis.

La crisis hipertensiva aguda, especialmente en pacientes con hipertensión diagnosticada, puede controlarse con un vasodilatador del tipo alfa-bloqueante, por ejemplo 150 microgramos de clonidina por vía intravenosa.

La bradicardia, en caso de requerir tratamiento, debe tratarse con atropina.

Grupo farmacoterapéutico: Preparados hormonales sistémicos, hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis, vasopresina y análogos, código ATC: H01BA04

La terlipresina inhibe la hipertensión portal con reducción simultánea de la circulación sanguínea en los vasos portales. La terlipresina contrae el músculo liso del esófago con la compresión consecutiva de las varices esofágicas.

La prehormona inactiva terlipresina libera lentamente la lisina-vasopresina bioactiva. La eliminación metabólica tiene lugar de forma concomitante y en un plazo de 4 a 6 horas. Por lo tanto, las concentraciones permanecen continuamente por encima de la dosis mínima efectiva y por debajo de las concentraciones tóxicas.

Los efectos específicos de la terlipresina se clasifican de la manera siguiente:

Sistema gastrointestinal:

La terlipresina aumenta el tono de las células musculares lisas vasculares y extravasculares. El aumento de la resistencia vascular arterial conduce a una disminución de la hipervolemia esplácnica. La disminución de la irrigación sanguínea arterial conduce a la reducción de la presión en la circulación portal. La contracción concomitante de los músculos intestinales aumenta la motilidad intestinal. También se contrae la pared muscular del esófago, lo que hace que se cierren las varices inducidas de forma experimental.

Riñones:

La terlipresina tiene solamente un 3% del efecto antidiurético de la vasopresina natural. Esta actividad residual no tiene significancia clínica. La circulación sanguínea renal no se ve afectada de forma significativa en condiciones normovolémicas. Sin embargo, se incrementa la circulación sanguínea renal en condiciones hipovolémicas.

Presión sanguínea:

La terlipresina induce un efecto hemodinámico lento que dura de 2-4 horas. La presión sanguínea sistólica y diastólica aumentan ligeramente. Se ha observado un aumento más intenso de la presión sanguínea más intenso en pacientes con hipertensión renal y esclerosis vascular general.

Corazón:

Todos los estudios indicaron que no se observaron efectos cardiotóxicos, ni con la dosis más elevada de terlipresina. Las influencias sobre el corazón, como bradicardia, arritmias e insuficiencia coronaria, posiblemente ocurren debido a efectos constrictivos vasculares reflejos o directos de la terlipresina.

Útero:

La terlipresina produce una disminución significativa en el flujo sanguíneo miometrial y del endometrio.

Piel:

El efecto vasoconstrictor de la terlipresina causa una disminución significativa en la circulación sanguínea de la piel. Todos los estudios indicaron evidente palidez facial y corporal.

Eficacia clínica y seguridad

Perfusión intravenosa continua frente a bolos intravenosos en el tratamiento del síndrome hepatorrenal tipo 1 en pacientes con cirrosis:

La seguridad de la perfusión intravenosa continua de terlipresina se ha comparado con la de los bolos intravenosos en un ensayo abierto, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Setenta y ocho pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 fueron asignados aleatoriamente a una perfusión intravenosa continua de terlipresina acetato a dosis inicial de 2 mg/día o a bolos intravenosos de terlipresina acetatoa dosis inicial de 0,5 mg cada 4 horas. En caso de no respuesta, la dosis se fue aumentando progresivamente hasta una dosis final de 12 mg/día en ambos grupos. La albúmina se administró a la misma dosis en ambos grupos. El objetivo primario se definió como la prevalencia de reacciones adversas (RA) relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos. Tanto la tasa total de RA relacionadas con el tratamiento como las RA graves relacionadas con el tratamiento fueron menores en el grupo de perfusión continua que en el grupo de bolos (todas las RA relacionadas con el tratamiento: 12/34 pacientes (35%) frente a 23/37 pacientes (62%), p<0,025. EA graves relacionados con el tratamiento: 7/34 pacientes (21%) frente a 16/37 pacientes (43%); p<0,05). La tasa de respuesta a la terlipresina no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico entre los grupos de perfusión continua y de bolos (76% frente a 65%). La probabilidad de supervivencia sin trasplante a los 90 días no fue significativamente diferente entre el grupo de perfusión continua y el de bolos (53% frente a 69%).

En conclusión, las principales características farmacológicas de la terlipresina son sus efectos hemodinámicos y sus efectos sobre el músculo liso. El efecto de centralización en condiciones hipovolémicas es un efecto secundario deseado en pacientes con várices esofágicas sangrantes.

Después de la inyección intravenosa en bolo, la eliminación de terlipresina sigue una cinética de segundo orden. Se calculó una semivida plasmática de 8-12 minutos durante la fase de distribución (0-40 minutos) y 50-80 minutos durante la fase de eliminación (40-180 minutos). La liberación de lisina-vasopresina se mantiene durante al menos 180 minutos. Debido a la ruptura de los grupos glicilo de terlipresina, la lisina-vasopresina es liberada lentamente y alcanza las concentraciones máximas después de 120 minutos. La orina contiene sólo el 1% de la terlipresina inyectada, lo que indica un metabolismo casi completa por las endo - y las exopeptidasas hepáticas y renales.

Los datos no-clínicos revelan que no existe ningún riesgo especial para los seres humanos a la vista de los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y dosis repetida y de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con terlipresina.

A las dosis relevantes en humanos, los únicos efectos observados en animales fueron los atribuidos a la actividad farmacológica de la terlipresina.

Las reacciones adversas observadas en estudios en animales con posible relevancia para uso clínico son las siguientes:

Debido a su efecto farmacológico sobre los músculos lisos, la terlipresina puede inducir aborto en el primer trimestre.

Un estudio embrionario-fetal en ratas reveló que no se produjeron efectos adversos de la terlipresina. En conejos se produjeron abortos, probablemente relacionados con la toxicidad materna, y se observaron anomalías de la osificación en un pequeño número de fetos y un solo caso aislado de paladar hendido.

Cloruro de sodio

Ácido acético

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Agua para inyección.

Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Sin abrir: 36 meses.

Una vez abierto el vial, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Conservar en nevera (2°C-8°C). No congelar.

Viales de vidrio incoloro, cerrados con tapón de goma de bromobutilo y sellados con una cápsula de aluminio flip-off.

Cada vial contiene 5 ml de solución.

Tamaños de envase: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Austria

82806

Fecha de la primera autorización: 19 Enero 2018

Fecha de la última renovación: 22 Septiembre 2021

Febrero 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/