Evrysdi 0,75 mg/ml polvo para solución oral

Cada frasco contiene 60 mg de risdiplam en 2 g de polvo para solución oral.

 

Cada ml de la solución reconstituida contiene 0,75 mg de risdiplam.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada ml contiene 0,38 mg de benzoato sódico (E 211) y 2,97 mg de isomaltosa (E 953).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución oral.

 

Polvo amarillo claro, amarillo, amarillo grisáceo, amarillo verdoso o verde claro.

 

Evrysdi está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) 5q en pacientes con un diagnóstico clínico de AME Tipo 1, Tipo 2 o Tipo 3, o que tienen entre una y cuatro copias del gen SMN2.

 

El tratamiento con risdiplam debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de la AME.

 

Posología

 

La dosis diaria recomendada de risdiplam se determina en función de la edad y el peso corporal (ver tabla 1).

 

Tabla 1. Pauta posológica de Evrysdi polvo para solución oral por edad y peso corporal

 

Edad* y peso corporal	Dosis diaria recomendada
< 2 meses de edad	0,15 mg/kg
2 meses a < 2 años de edad	0,20 mg/kg
≥ 2 años de edad (< 20 kg)	0,25 mg/kg
≥ 2 años de edad (≥ 20 kg)	5 mg

      *  basado en edad corregida para bebés prematuros

 

Existe una forma farmacéutica alternativa en comprimidos recubiertos con película disponibles para pacientes ≥ 2 años de edad con un peso corporal ≥ 20 kg. Consulte la Ficha Técnica de Evrysdi comprimidos recubiertos con película.

 

El médico debe prescribir la forma farmacéutica apropiada de acuerdo con la dosis requerida y las necesidades del paciente, incluida su capacidad para tragar. Para los pacientes con dificultad para tragar un comprimido entero o que requieran administración a través de una sonda nasogástrica o de gastrostomía, el comprimido recubierto con película se puede dispersar en agua, o se puede prescribir el polvo para solución oral.

 

No se ha estudiado el tratamiento con una dosis diaria superior a 5 mg.

 

Dosis retrasadas u olvidadas

Si se olvida una dosis, esta debe administrarse lo antes posible si aún no han transcurrido 6 horas desde la administración de la dosis programada. De lo contrario, se debe omitir la dosis olvidada y administrar la siguiente dosis al día siguiente en su horario habitual.

 

Si una dosis no se ingiere en su totalidad o en caso de vómito después de tomar una dosis de risdiplam, no se debe administrar otra para compensar la dosis incompleta. La siguiente dosis se debe administrar a la hora programada habitual.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada en base a los datos limitados disponibles en pacientes de 65 años y mayores (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

Risdiplam no se ha estudiado en esta población. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave no se ha estudiado y podría aumentar la exposición a risdiplam (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Población pediátrica

No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de risdiplam en pacientes menores de 16 días de edad.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Evrysdi polvo para solución oral debe reconstituirlo un profesional sanitario (p.ej. farmacéutico) antes de su dispensación. Se recomienda que un profesional sanitario (PS) comente con el paciente o el cuidador cómo preparar la dosis diaria prescrita antes de la administración de la primera dosis.

 

Evrysdi se toma por vía oral una vez al día, con o sin alimentos, y aproximadamente a la misma hora del día, utilizando la jeringa oral reutilizable incluida. Evrysdi no se debe mezclar con leche o leche en polvo.

 

Evrysdi se debe tomar inmediatamente después de su extracción con la jeringa oral. Si no se toma en los siguientes 5 minutos, se debe desechar la solución que hay en la jeringa oral y preparar una nueva dosis. Si Evrysdi se derrama o entra en contacto con la piel, se debe lavar la zona con agua y jabón.

 

El paciente debe beber agua después de tomar Evrysdi para garantizar la completa deglución del medicamento. Si el paciente es incapaz de deglutir y tiene una sonda nasogástrica o de gastrostomía in situ, Evrysdi polvo para solución oral puede administrarse a través de la sonda. La sonda debe lavarse con agua después de la administración de Evrysdi.

 

Selección de la jeringa oral para la dosis diaria prescrita:

 

Tamaño de la jeringa	Volumen de administración	Marcas de graduación de la jeringa
1 ml	De 0,3 ml a 1 ml	0,01 ml
6 ml	De 1 ml a 6 ml	0,1 ml
12 ml	De 6,2 ml a 6,6 ml	0,2 ml

 

Para calcular el volumen de administración, se deben tener en cuenta las marcas de graduación de la jeringa. El volumen de la dosis se debe ajustar redondeando a la marca de graduación más cercana en la jeringa oral seleccionada.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Toxicidad embriofetal potencial

 

Se ha observado toxicidad embriofetal en estudios con animales (ver sección 5.3). Se debe informar a los pacientes en edad fértil de los riesgos y deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 1 mes después de la última dosis si son pacientes mujeres, y 4 meses después de la última dosis si son pacientes varones. Antes de iniciar el tratamiento con risdiplam se debe verificar si la paciente mujer en edad fértil pudiera estar embarazada (ver sección 4.6).

 

Posibles efectos en la fertilidad masculina

 

Teniendo en cuenta las observaciones realizadas en los estudios con animales, los pacientes varones no deben donar esperma durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis de risdiplam. Antes de iniciar el tratamiento, se deben valorar con el paciente varón en edad fértil las posibles estrategias para preservar la fertilidad (ver secciones 4.6 y 5.3). No se han investigado en humanos los efectos de risdiplam sobre la fertilidad masculina.

 

Excipientes

 

Isomaltosa

Evrysdi contiene isomaltosa (2,97 mg por ml). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

Evrysdi contiene 0,375 mg de benzoato sódico por ml. El benzoato sódico puede aumentar la ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos) en recién nacidos (de hasta 4 semanas de edad).

 

Evrysdi contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 5 mg, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Efectos de otros medicamentos sobre risdiplam

 

La administración conjunta de 200 mg de itraconazol dos veces al día, un inhibidor potente del CYP3A, con una única dosis oral de 6 mg de risdiplam no mostró un efecto clínicamente relevante en los parámetros farmacocinéticos (FC) de risdiplam (11 % de aumento del AUC, 9 % de disminución de la Cmáx). No es necesario ajustar la dosis cuando risdiplam se administra junto con un inhibidor del CYP3A.

 

No se prevén interacciones farmacológicas a través de la vía de FMO1 y FMO3.

 

Efectos de risdiplam sobre otros medicamentos

 

Risdiplam es un inhibidor débil del CYP3A. En sujetos adultos sanos, la administración oral de risdiplam una vez al día durante 2 semanas aumentó ligeramente la exposición al midazolam, un sustrato sensible del CYP3A (11 % de aumento del AUC, 16 % de aumento de la Cmáx.). El grado de interacción no se considera clínicamente relevante y, por tanto, no es necesario ajustar la dosis para los sustratos del CYP3A.

 

Los estudios in vitro han mostrado que risdiplam y su principal metabolito humano M1 no son inhibidores significativos de la MDR1 humana, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, el OATP1B3 ni el transportador de aniones orgánicos 1 y 3 (OAT 1 y 3). Sin embargo, risdiplam y su metabolito son inhibidores in vitro del transportador de cationes orgánicos humano 2 (OCT2) y de los transportadores de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE) 1 y MATE2-K. A las concentraciones terapéuticas del fármaco, no se prevé ninguna interacción con los sustratos de OCT2. No se conoce el efecto en humanos de la co-administración de risdiplam sobre la farmacocinética de sustratos de MATE1 y MATE2-K. Según los datos in vitro, risdiplam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se eliminan a través de MATE1 o MATE2-K, como la metformina. Si no puede evitarse la co-administración, se debe monitorizar la toxicidad relacionada con el fármaco y se debe considerar reducir la dosis del medicamento co-administrado si fuera necesario.

 

No hay datos de eficacia o seguridad que avalen el uso concomitante de risdiplam y nusinersén.

 

 

Pacientes en edad fértil

 

Anticoncepción en pacientes varones y mujeres

Los pacientes varones y mujeres en edad fértil deben cumplir los siguientes requisitos de anticoncepción:

 

• Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.

 

• Tanto los varones, como sus parejas, cuando estas sean mujeres en edad fértil, deben asegurarse de utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

 

Pruebas de embarazo

 

Es necesario comprobar el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con risdiplam. Hay que informar claramente a las embarazadas del posible riesgo para el feto.

 

Embarazo

 

No hay datos clínicos relativos al uso de risdiplam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No se recomienda utilizar risdiplam durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

 

Lactancia

 

Se desconoce si risdiplam se excreta en la leche materna. Los estudios en ratas ponen de manifiesto que risdiplam se excreta en la leche (ver sección 5.3). Dado que se desconoce el potencial de causar daños al lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.

 

Fertilidad

 

Pacientes varones

 

Según los hallazgos preclínicos, la fertilidad masculina puede verse perjudicada durante el tratamiento. En los órganos reproductivos de ratas y monos se observó degeneración y reducción del número de espermatozoides (ver sección 5.3). Según lo observado en estudios animales, es de esperar que los efectos sobre los espermatozoides sean reversibles tras la suspensión de risdiplam.

 

Los varones pueden plantearse conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento o después de un periodo sin tratamiento de al menos 4 meses. Los varones que deseen engendrar un hijo deben interrumpir el tratamiento durante un mínimo de 4 meses. El tratamiento puede reiniciarse después de la concepción.

 

Pacientes mujeres

 

Según los datos preclínicos (ver sección 5.3), no se prevé que risdiplam afecte a la fertilidad femenina.

 

 

La influencia de risdiplam sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En pacientes con AME de inicio temprano, las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos de risdiplam fueron pirexia (54,8 %), erupción cutánea (29,0 %) y diarrea (19,4 %).

 

En pacientes con AME de inicio tardío las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos de risdiplam fueron pirexia (21,7 %), dolor de cabeza (20,0 %), diarrea (16,7 %) y erupción cutánea (16,7 %).

 

Las reacciones adversas mencionadas anteriormente se dieron sin un patrón clínico o temporal identificable y por lo general se resolvieron a pesar de la continuación del tratamiento en pacientes con AME de inicio temprano y tardío.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las categorías de frecuencia correspondientes de cada reacción adversa al medicamento se basan en la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no se puede sestimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas al fármaco de los estudios clínicos (tabla 2) se dan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

 

Tabla 2. Reacciones adversas observadas en pacientes con AME de inicio temprano y de inicio tardío en el contexto de los estudios clínicos de risdiplam y en la experiencia poscomercialización

 

Clasificación por órganos y sistemas	AME de inicio en la infancia (Tipo 1)	AME de inicio tardío (Tipo 2 y 3)
Infecciones e infestaciones
Infecciones del tracto urinario (incluye cistitis)	Frecuente	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	No procede	Muy frecuente
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	Muy frecuente	Muy frecuente
Náuseas	No procede	Frecuente
Úlceras bucales y aftosas	Frecuente	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea*	Muy frecuente	Muy frecuente
Vasculítis cutánea**	No conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	No procede	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia (incluye hiperpirexia)	Muy frecuente	Muy frecuente

*Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, eritema, foliculitis, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción papular.

** Se ha notificado vasculitis cutánea durante la experiencia poscomercialización. Los síntomas remitieron tras la interrupción definitiva del tratamiento con risdiplam. No se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles.

 

Perfil de seguridad en pacientes presintomáticos

 

Según el análisis principal del estudio RAINBOWFISH, el perfil de seguridad de Evrysdi en pacientes presintomáticos es coherente con el perfil de seguridad de los pacientes con AME sintomática de inicio temprano y de inicio tardío. El estudio RAINBOWFISH reclutó 26 pacientes con AME presintomática que en el momento de la administración de la primera dosis tenían entre 16 y 41 días de edad (rango de peso de 3,1 a 5,7 kg). La mediana de la duración de la exposición fue de 20,4 meses (rango: de 10,6 a 41,9 meses). Se dispone de datos poscomercialización limitados en neonatos < 20 días de edad.

 

Perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con terapias modificadoras de la AME

 

El perfil de seguridad de risdiplam en pacientes con AME, tratados previamente (incluidos los tratados previamente con nusinersén o con onasemnogén abeparvovec) es consistente con el perfil de seguridad en pacientes con AME, no tratados previamente, que recibieron risdiplam en los estudios clínicos FIREFISH, SUNFISH y RAINBOWFISH (ver sección 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay antídoto conocido para la sobredosis de risdiplam. En caso de sobredosis, es necesario controlar estrictamente al paciente e instaurar un tratamiento de apoyo.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para trastornos del sistema musculoesquelético, código ATC: M09AX10

 

Mecanismo de acción

 

Risdiplam es un modificador del empalme del pre-ARNm de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) diseñado para tratar la AME con origen en mutaciones del gen SMN1 en el cromosoma 5q causantes de la deficiencia de la proteína SMN. La deficiencia de la proteína SMN funcional está directamente relacionada con la fisiopatología de la AME, la cual incluye una pérdida progresiva de neuronas motoras y debilidad muscular. Risdiplam corrige el empalme del SMN2 para desplazar el equilibrio de la exclusión del exón 7 a la inclusión del exón 7 en la transcripción de ARNm, lo que provoca un aumento de la producción de proteína SMN funcional y estable. De este modo, risdiplam trata la AME mediante el aumento y el mantenimiento de los niveles de proteína SMN funcional.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los estudios FIREFISH (pacientes con edades entre 2 y 7 meses en el momento del reclutamiento), SUNFISH (pacientes con edades entre 2 y 25 años en el momento del reclutamiento) y JEWELFISH (pacientes con edades entre 1 y 60 años en el momento del reclutamiento) en pacientes con AME de inicio temprano y AME de inicio tardío, risdiplam condujo a un aumento en sangre de la proteína SMN, con un cambio de la mediana superior al doble del valor inicial en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento en todos los tipos de AME estudiados. Este aumento se mantuvo durante el periodo de tratamiento (de 24 meses como mínimo).

 

Electrofisiología cardíaca

 

El efecto de risdiplam sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio en 47 sujetos adultos sanos. Durante la exposición terapéutica, risdiplam no prolongó el intervalo QT.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de risdiplam para el tratamiento de los pacientes con AME de inicio temprano (AME Tipo 1) y de inicio tardío (AME Tipo 2 y 3) se ha evaluado en 2 estudios clínicos pivotales, FIREFISH y SUNFISH. Se han evaluado los datos de eficacia de risdiplam para el tratamiento de pacientes con AME presintomáticos en el ensayo clínico RAINBOWFISH. Los pacientes con diagnóstico clínico de AME Tipo 4 no se han estudiado en ensayos clínicos.

 

AME de inicio temprano

 

El estudio BP39056 (FIREFISH) es un estudio abierto, desarrollado en 2 partes, para investigar la eficacia, seguridad, farmacocinética (FC) y farmacodinamia (FD) de risdiplam en pacientes sintomáticos con AME de tipo 1 (todos los pacientes tenían enfermedad confirmada genéticamente con 2 copias del gen SMN2). La parte 1 de FIREFISH se diseñó como la parte del estudio de búsqueda de dosis. La parte 2 confirmatoria del estudio FIREFISH evaluó la eficacia de risdiplam. Los pacientes de la parte 1 no participaron en la parte 2.

 

La variable primaria de eficacia fue la capacidad para sentarse sin ayuda durante al menos 5 segundos, medida con el ítem 22 de la escala de la función motora gruesa “Escalas de Bayley del desarrollo de lactantes y niños pequeños – Tercera edición (BSID-III)”, al cabo de 12 meses de tratamiento.

 

Parte 2 del estudio FIREFISH

 

En la parte 2 del estudio FIREFISH se incluyeron 41 pacientes con AME de tipo 1. La mediana de la edad de aparición de signos y síntomas clínicos de AME de tipo 1 se situó en 1,5 meses (intervalo: 1,0‑3,0 meses); el 54 % eran mujeres, el 54 % eran caucásicos y el 34 % eran asiáticos. La mediana de la edad en el momento de la inclusión en el estudio fue de 5,3 meses (intervalo: 2,2-6,9 meses), y la mediana del tiempo transcurrido entre la aparición de los síntomas y la primera dosis fue de 3,4 meses (intervalo: 1,0-6,0 meses). En el inicio, la mediana de la puntuación en la prueba para niños de enfermedades neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP-INTEND) era de 22,0 puntos (intervalo: 8,0-37,0) y la mediana de la puntuación de la Sección 2 de la Exploración Neurológica Infantil Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2, HINE-2), de 1,0 (intervalo: 0,0‑5,0).

 

La variable primaria fue la proporción de pacientes con la capacidad para estar sentados sin ayuda durante al menos 5 segundos después de 12 meses de tratamiento (escala de la función motora gruesa BSID-III, ítem 22). Las variables principales de eficacia de los pacientes tratados con risdiplam se muestran en la tabla 3.

 

Tabla 3. Resumen de los resultados principales de eficacia en el mes 12 y en el mes 24 (Parte 2 del estudio FIREFISH)

 

Variables de Eficacia	Proporción de pacientes N=41 (IC del 90 %)
	Mes 12	Mes 24
Función motora e hitos del desarrollo
BSID-III: sentado sin ayuda durante al menos 5 segundos	29,3 % (17,8 %, 43,1 %) p <0,0001a	61,0 % (46,9%, 73,8 %)
CHOP-INTEND: puntuación de 40 o superior	56,1 % (42,1 %, 69,4 %)	75,6 % (62,2 %, 86,1 %)
CHOP-INTEND: aumento de ≥4 puntos respecto al inicio	90,2 % (79,1 %, 96,6 %)	90,2 % (79,1 %, 96,6 %)
HINE-2: pacientes con respuesta en los hitos motoresb	78,0 % (64,8 %, 88,0 %)	85,4 % (73,2 %, 93,4 %)
HINE-2: sentado sin ayudac	24,4 % (13,9 %, 37,9 %)	53,7 % (39,8 %, 67,1 %)
Supervivencia y supervivencia libre de eventos
Supervivencia libre de eventosd	85,4 % (73,4 %, 92,2 %)	82,9 % (70,5 %, 90,4 %)
Vivos	92,7 % (82,2 %, 97,1 %)	92,7 % (82,2 %, 97,1 %)
Alimentación
Capacidad para alimentarse por vía orale	82,9 % (70,3 %, 91,7 %)	85,4 % (73,2 %, 93,4 %)

Abreviaturas: CHOP‑INTEND ?Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia; HINE-2 ?Sección 2 de la Exploración neurológica infantil de Hammersmith.

1. El valor de p se basa en una prueba binomial unilateral exacta. El resultado se comparó con un umbral del 5 %.
2. Según HINE-2: En este análisis se definió como respondedor si se conseguía ≥2 puntos de incremento [o puntuación máxima] en la capacidad de dar patadas, Ó ≥1 punto de incremento en los hitos motores de control de la cabeza, rodar, sentarse, gatear, ponerse en pie o caminar Y mejora en un número mayor de categorías de hitos motores que el número de categorías con empeoramiento.
3. Sentado sin ayuda incluye pacientes que alcanzan “sentarse estable” (24 %, 10/41) y “pivota (gira sobre sí mismo)” (29 %, 12/41) según la evaluación por HINE-2 en el mes 24.
4. Un evento es alcanzar la variable de ventilación permanente definida como traqueotomía o ≥16 horas de ventilación no invasiva al día o intubación durante >21 días consecutivos en ausencia de evento reversible agudo o después de la resolución de éste. Tres pacientes murieron en los tres meses siguientes a su inclusión en el estudio y 4 pacientes alcanzaron la variable de ventilación permanente antes del mes 24. Estos 4 pacientes lograron un aumento de al menos 4 puntos en la puntuación en CHOP-INTEND respecto al inicio.
5. Incluye a los pacientes que se alimentaban exclusivamente por vía oral (29 pacientes en total) y a los que se alimentaban por vía oral en combinación con una sonda de alimentación (6 pacientes en total) en el mes 24.

 

En el mes 24, el 44 % de los pacientes consiguieron sentarse sin ayuda durante 30 segundos (BSID-III, ítem 26). Los pacientes continuaron alcanzando hitos motores adicionales medidos a través de la escala HINE-2; el 80,5 % de los pacientes fueron capaces de rodar y el 27 % de los pacientes consiguieron ponerse de pie (el 12 % soportando el peso y 15 % manteniéndose con ayuda).

 

Los pacientes con AME de inicio temprano no tratados, nunca podrían sentarse sin ayuda y solo el 25 % sobrevivirían sin ventilación permanente después de los 14 meses de edad.

 

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de eventos (FIREFISH - parte 1 y parte 2)

 

 

+ Excluidos: Se excluyeron dos pacientes en la parte 2 porque asistieron antes a la visita del mes 24, se excluyó un paciente en la parte 1 después de interrumpir el tratamiento y falleció 3,5 meses más tarde.

 

Figura 2. Cambio medio respecto al inicio en la puntuación total de la escala CHOP-INTEND (parte 2 del estudio FIREFISH)

 

 

Parte 1 del estudio FIREFISH

 

La eficacia de risdiplam en los pacientes con AME de tipo 1 también está respaldada por los resultados de la parte 1 del estudio FIREFISH. En los 21 pacientes de la parte 1, las características iniciales coincidieron con las de los pacientes sintomáticos con AME de tipo 1. La mediana de la edad en el momento de la inclusión en el estudio fue de 6,7 meses (intervalo: 3,3-6,9 meses), y la mediana del tiempo transcurrido entre la aparición de los síntomas y la primera dosis, de 4,0 meses (intervalo: 2,0-5,8 meses).

 

Un total de 17 pacientes recibieron la dosis terapéutica de risdiplam (dosis seleccionada para la parte 2). Después de 12 meses de tratamiento, el 41 % (7/17) de estos pacientes eran capaces de estar sentados de forma independiente durante al menos 5 segundos (BSID-III, ítem 22). Después de 24 meses de tratamiento, 3 pacientes más que recibieron la dosis terapéutica pudieron sentarse de forma independiente durante al menos 5 segundos, lo que llevó a un total de 10 pacientes (59 %) a alcanzar este hito motor.

 

Después de 12 meses de tratamiento, el 90 % (19/21) de los pacientes estaban vivos y libres de eventos (sin ventilación permanente) y alcanzaron los 15 meses de edad o más. Después de un mínimo de 33 meses de tratamiento, el 81 % (17/21) de los pacientes se mantenían con vida y sin eventos y alcanzaron la edad de 37 meses o más (mediana 41 meses, intervalo de 37 a 53 meses), ver Figura 1. Tres pacientes murieron durante el tratamiento y un paciente murió a los 3,5 meses después de interrumpir el tratamiento.

 

AME de inicio tardío

 

El estudio BP39055 (SUNFISH) es un estudio multicéntrico de 2 partes que investiga la eficacia, seguridad, FC y FD de risdiplam en pacientes entre 2-25 años con AME de tipo 2 ó tipo 3. La parte 1 fue la parte exploratoria de búsqueda de dosis, y la parte 2 fue la parte de confirmación aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo. Los pacientes de la parte 1 no participaron en la parte 2.

 

La variable primaria fue el cambio respecto a la puntuación inicial en el mes 12 en la escala de la Medición de la Función Motora de 32 ítems (MFM32). La MFM32 tiene la capacidad de evaluar una amplia gama de aspectos de la función motora en una gran variedad de pacientes con AME. La puntuación total en la MFM32 se expresa como un porcentaje (intervalo: 0-100) de la puntuación máxima posible, en la que las puntuaciones más altas indican una mayor función motora.

 

Parte 2 del estudio SUNFISH

 

La parte 2 del estudio SUNFISH es la parte aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo del estudio SUNFISH en 180 pacientes no ambulantes con AME de tipo 2 (71 %) o tipo 3 (29 %). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 a recibir risdiplam a la dosis terapéutica (ver sección 4.2) o placebo. La aleatorización se estratificó por el grupo de edad (de 2 a 5, de 6 a 11, de 12 a 17 y de 18 a 25 años).

 

La mediana de edad de los pacientes en el inicio del tratamiento era de 9,0 años (intervalo: 2-25 años), y la mediana del tiempo transcurrido entre la aparición inicial de los síntomas de AME y el primer tratamiento se situó en 102,6 (1-275) meses. En líneas general, el 30 % tenían de 2 a 5 años, el 32 % tenían de 6 a 11 años, el 26 % tenían de 12 a 17 años, y el 12 % tenían de 18 a 25 años en el momento de la inclusión en el estudio. De los 180 pacientes incluidos en el estudio, el 51 % eran mujeres, el 67 % eran caucásicos y el 19 %, asiáticos. En el inicio, el 67 % de los pacientes tenía escoliosis (32 % de los pacientes con escoliosis grave). Los pacientes tenían una puntuación media inicial en la MFM32 de 46,1 y una puntuación en el Módulo para Extremidades Superiores Revisado (RULM) de 20,1. Las características demográficas iniciales estaban equilibradas en los grupos de placebo y de risdiplam , con excepción de la escoliosis (63 % de los pacientes en el grupo de risdiplam y 73 % de los pacientes en el grupo de control con placebo).

 

En el análisis principal de la parte 2 del estudio SUNFISH, el cambio respecto al inicio en la puntuación total de la MFM32 en el mes 12, mostró una diferencia clínica y estadísticamente significativa entre los pacientes tratados con risdiplam y los pacientes tratados con placebo. Los resultados del análisis principal y las variables secundarias principales se muestran en la tabla 4, la figura 3 y la figura 4.

 

Tabla 4. Resumen de la eficacia en pacientes con AME de inicio tardío en el mes 12 de tratamiento (Parte 2 del estudio SUNFISH)

 

Variable	Risdiplam (N = 120)	Placebo (N = 60)
Variable primaria
Cambio respecto al inicio en la puntuación total en la MFM321 en el mes 12 Cambio en la media de MC (IC del 95 %)	1,36 (0,61, 2,11)	-0,19 (-1,22, 0,84)
Diferencia respecto al placebo Estimación (IC del 95 %) Valor de p2	1,55 (0,30, 2,81) 0,0156
Variables secundarias:
Proporción de pacientes con un cambio respecto al inicio en la puntuación total en la MFM321 de 3 o más en el mes 12 (IC del 95 %)1	38,3 % (28,9, 47,6)	23,7 % (12,0, 35,4)
Razón de posibilidades (Odds ratio) de la respuesta global (IC del 95 %) Valor p ajustado (no ajustado)3,4	2,35 (1,01, 5,44) 0,0469 (0,0469)
Cambio respecto al inicio en la puntuación total en el RULM5 en el mes 12 Media de MC (IC del 95 %)	1,61 (1,00, 2,22)	0,02 (-0,83, 0,87)
Diferencia respecto a la estimación del placebo (IC del 95 %) Valor p ajustado (no ajustado)2,4	1,59 (0,55, 2,62) 0,0469 (0,0028)

MC=mínimos cuadrados

1. Según la regla de datos ausentes para la MFM32, 6 pacientes fueron excluidos del análisis (risdiplam n = 115; control con placebo n = 59).
2. Datos analizados utilizando un modelo mixto de medidas repetidas con puntuación total inicial, tratamiento, visita, grupo de edad, tratamiento por visita e inicio por visita.
3. Datos analizados mediante regresión logística con puntuación total inicial, tratamiento y grupo de edad.
4. Se obtuvo el valor p ajustado para las variables incluidas en los análisis jerárquicos, y se derivó a partir de todos los valores p de las variables en el orden de la jerarquía hasta la variable actual.
5. Según la regla de datos ausentes para el RULM, 3 pacientes fueron excluidos del análisis (risdiplam n = 119; control con placebo n = 58).

 

Al finalizar los 12 meses de tratamiento, 117 pacientes continuaron recibiendo risdiplam. En el momento del análisis de 24 meses, estos pacientes que recibieron tratamiento con risdiplam durante 24 meses, en general experimentaron el mantenimiento de la mejora de la función motora entre el mes 12 y el mes 24. El cambio medio desde el inicio de MFM32 fue 1,83 (IC del 95 %: 0,74, 2,92) y de RULM fue 2,79 (IC del 95 %: 1,94, 3,64).

 

Figura 3. Cambio medio respecto al inicio en la puntuación total en la MFM32 durante 12 meses en la Parte 2 del estudio SUNFISH 1

 

1Diferencia media de mínimos cuadrados (MC) del cambio respecto al inicio en la puntuación de la MFM32 [IC del 95 %]

 

Figura 4. Cambio medio respecto al inicio en la puntuación total en el RULM durante 12 meses en la Parte 2 del estudio SUNFISH1

 

1Diferencia media de mínimos cuadrados (MC) del cambio respecto al inicio en la puntuación en el RULM [IC del 95 %]

 

Parte 1 del Estudio SUNFISH

 

La eficacia en los pacientes con AME de inicio tardío también fue respaldada por los resultados de la parte 1, la parte de búsqueda de dosis del estudio SUNFISH. En la parte 1, se incluyó a 51 pacientes con AME de tipo 2 y 3 (incluyendo 7 pacientes ambulantes) de entre 2 y 25 años. Después de 1 año de tratamiento se observó una mejora clínicamente significativa en la función motora según la medición de la MFM32, con un cambio medio respecto al inicio de 2,7 puntos (IC del 95 %: 1,5, 3,8). La mejora en la MFM32 se mantuvo hasta 2 años de tratamiento (cambio medio de 2,7 puntos [IC del 95 %: 1,2, 4,2]).

 

Uso en pacientes tratados previamente con otras terapias modificadoras de la AME (JEWELFISH)

 

El estudio BP39054 (JEWELFISH, n = 174) es un estudio abierto de un solo brazo para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la FC y la FD de risdiplam en pacientes con AME de inicio infantil y de inicio tardío (mediana de edad de 14 años [rango 1 - 60 años]), tratados previamente con otras terapias modificadoras de la AME aprobadas (nusinersén n = 76, onasemnogén abeparvovec n = 14) o en fase de investigación. Al inicio del estudio, de los 168 pacientes de 2 a 60 años, el 83 % de los pacientes tenía escoliosis y el 63 % tenía una puntuación en la escala motora funcional ampliada de Hammersmith (HFMSE) ? 10 puntos.

 

En el análisis a los 24 meses de tratamiento, los pacientes de 2 a 60 años de edad mostraron una estabilización general de la función motora en las escalas MFM-32 y RULM (n = 137 y n = 133, respectivamente). Los pacientes menores de 2 años (n = 6) mantuvieron o ganaron hitos motores como el control de la cabeza, rodar y sentarse de forma independiente. Todos los pacientes ambulatorios (de 5 a 46 años, n = 15) conservaron su capacidad para caminar.

 

AME Presintomática (RAINBOWFISH)

 

El estudio BN40703 (RAINBOWFISH) es un estudio clínico abierto, de un solo brazo y multicéntrico, para investigar la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de risdiplam en bebés desde su nacimiento hasta las 6 semanas de edad (en la primera dosis) y que han sido diagnosticados genéticamente de AME pero que todavía no presentan síntomas.

 

La eficacia en pacientes con AME presintomática se evaluó en el mes 12, en 26 pacientes tratados con risdiplam [población por intención de tratar (ITT)]: ocho pacientes, 13 pacientes y 5 pacientes tenían 2, 3 y ≥4 copias del gen SMN2, respectivamente. La mediana de edad de estos pacientes en la primera dosis fue de 25 días (intervalo: de 16 a 41 días), el 62 % eran mujeres, y el 85 % eran caucásicos. En el inicio, la mediana de la puntuación CHOP-INTEND fue 51,5 (intervalo: de 35,0 a 62,0), la mediana de la puntuación HINE-2 fue 2,5 (intervalo: de 0 a 6,0), y la mediana de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) del nervio cubital fue 3,6 mV (intervalo: de 0,5 a 6,7 mV).

 

La población del objetivo principal de eficacia (n=5) incluía pacientes con 2 copias de SMN2 y una amplitud CMAP ?1,5 mV de inicio. En estos pacientes, en el inicio, la mediana de la puntuación CHOP-INTEND fue 48,0 (intervalo: de 36,0 a 52,0), la mediana de la puntuación HINE-2 fue 2,0 (intervalo: de 1,0 a 3,0), y la mediana de la amplitud CMAP fue 2,6 mV (rango: de 1,6 a 3,8 mV).

 

La variable primaria fue la proporción de pacientes en la población del objetivo principal de eficacia con capacidad para sentarse sin ayuda durante al menos 5 segundos (Escala de la función motora gruesa BSID-III, ítem 22) en el mes 12; una proporción de pacientes estadística y clínicamente significativa alcanzó este hito en comparación con el criterio de rendimiento predefinido del 5%.

 

Las variables principales de eficacia de los pacientes tratados con risdiplam se muestran en las Tablas 5 y 6, y en la Figura 5.

 

Tabla 5: Capacidad para sentarse según se define en el ítem 22 de la escala BSID-III para pacientes presintomáticos en el Mes 12

 

Variable de eficacia	Población
	Eficacia primaria (n=5)	Pacientes con 2 copias de SMN2a (n=8)	ITT (n=26)
Proporción de pacientes sentados sin ayuda durante al menos 5 segundos (BSID-III, ítem 22); (IC del 90%)	80 % (34,3%, 99,0%) p ? 0,0001b	87,5 % (52,9%, 99,4%)	96,2 % (83,0%, 99,8%)

Abreviaturas: BSID-III = Escala de Bayley del desarrollo de lactantes y niños pequeños – Tercera edición (BSID-III); IC=Intervalo de confianza; ITT: Intención de tratar.

a Los pacientes con 2 copias de SMN2 tenían una amplitud CMAP de 2,0 (rango 0,5 – 3,8) al inicio.

b El valor p se basa en una prueba binomial unilateral exacta. El resultado se compara con un umbral del 5%.

 

Adicionalmente, el 80% (4/5) de la población del objetivo principal de eficacia, 87,5% (7/8) de los pacientes con 2 copias de SMN2, y el 80,8% (21/26) de la población ITT consiguieron sentarse sin ayuda durante 30 segundos (BSID-III, ítem 26).

 

Los pacientes en la población ITT también consiguieron hitos motores medidos por la escala HINE-2 en el mes 12 (n=25). En esta población el 96,0% de los pacientes pudieron sentarse [1 paciente (1/8 pacientes con 2 copias de SMN2) consiguió sedestación estable y 23 pacientes (6/8, 13/13, 4/4, de los pacientes con 2, 3, y ≥4 copias de SMN2 respectivamente) pudieron pivotar/rotar]. Adicionalmente, el 84% de los pacientes pudieron estar de pie; el 32% (n=8) de los pacientes pudieron estar de pie con soporte (3/8, 3/13 y 2/4 de los pacientes con 2, 3, y ≥4 copias de SMN2 respectivamente) y el 52% (n=13) de los pacientes pudieron estar de pie sin ayuda (1/8, 10/13 y 2/4 de los pacientes con 2, 3, y ≥4 copias de SMN2, respectivamente). Además, el 72% de los pacientes pudieron botar, caminar con apoyo o caminar; el 8% (n=2) de los pacientes pudieron botar (2/8 pacientes con 2 copias de SMN2), el 16% (n=4) pudieron caminar con apoyo (3/13 y 1/4 de los pacientes con 3 y ≥4 copias de SMN2, respectivamente) y el 48% (n=12) pudieron caminar de forma independiente (1/8, 9/13 y 2/4 pacientes con 2, 3 y ≥4 copias de SMN2, respectivamente). No se evaluó la marcha de siete pacientes en el mes 12.

 

Tabla 6: Resumen de las variables de eficacia principales en pacientes presintomáticos en el mes 12

 

Variables de Eficacia	Población ITT (n=26)
Función Motora
Proporción de pacientes que alcanzan una puntuación total de 50 o superior en la escala CHOP-INTEND (IC del 90 %)	92%a (76,9%, 98,6%)
Proporción de pacientes que alcanzan una puntuación total de 60 o superior en la escala CHOP-INTEND (IC del 90 %)	80%a (62,5%, 91,8%)
Alimentación
Proporción de pacientes con capacidad para alimentarse por vía oral (IC del 90 %)	96,2%b (83,0%, 99,8%)
Necesidad de atención médica
Proporción de pacientes que no requirieron hospitalizaciónc (IC del 90 %)	92,3% (77,7%, 98,6%)
Supervivencia libre de eventosd
Proporción de pacientes con supervivencia libre de eventos (IC del 90 %)	100% (100%, 100%)

Abreviaturas: CHOP-INTEND= Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia: IC=Intervalo de confianza

1. Calculado en base a n=25
2. Un paciente no fue evaluado.
3. Las hospitalizaciones incluyen todas las admisiones en el hospital que duraron al menos dos días y que no se deben a requisitos del estudio.
4. Un evento se refiere a muerte o ventilación permanente; la ventilación permanente se define como traqueotomía o ≥16 horas de ventilación no invasiva por día o intubación durante > 21 días consecutivos en ausencia de un evento reversible agudo o después de su resolución.

 

Figura 5: Mediana de las puntuaciones totales de la escala CHOP-INTEND por visita y por número de copias de SMN2 (población ITT)

 

 

 

Los parámetros farmacocinéticos se han caracterizado en sujetos adultos sanos y en pacientes con AME.

 

Tras la administración del tratamiento como solución oral, la FC de risdiplam fue aproximadamente lineal entre 0,6 y 18 mg. La FC de risdiplam se describió mejor con un modelo FC poblacional con absorción en tránsito en tres compartimentos, distribución en dos compartimentos y eliminación de primer orden. Se observó que el peso corporal y la edad ejercieron un efecto significativo sobre la FC.

 

La exposición estimada (AUC0-24h media) en los pacientes con AME de inicio temprano (edad de 2-7 meses en el momento de la inclusión en el estudio) a la dosis terapéutica de 0,2 mg/kg una vez al día fue de 1930 ng.h/ml. La exposición media estimada en bebés presintomáticos (de 16 días a < 2 meses de edad) en el estudio RAINBOWFISH, fue de 2020 ng.h/ml a 0,15 mg/kg tras 2 semanas de administración una vez al día. La exposición estimada en los pacientes con AME de inicio tardío (2-25 años de edad en el momento de la inclusión en el estudio) en el estudio SUNFISH (parte 2) a la dosis terapéutica (0,25 mg/kg una vez al día en los pacientes con un peso corporal < 20 kg; 5 mg una vez al día en los pacientes con un peso corporal ≥ 20 kg) fue de 2070 ng.h/ml después de 1 año de tratamiento y de 1940 ng.h/ml después de 5 años de tratamiento. La exposición estimada (AUC0-24h media) en los pacientes con AME, tratados previamente, (edad de 1 a 60 años en el momento de la inclusión en el estudio) fue de 1700 ng.h/ml a la dosis terapéutica de 0,25 mg/kg ó 5 mg. La concentración máxima observada (Cmáx media) fue de 194 ng/ml a 0,2 mg/kg en el estudio FIREFISH, de 140 ng/ml en la parte 2 del estudio SUNFISH, y de 129 ng/ml en el estudio JEWELFISH, y la concentración máxima estimada a 0,15 mg/kg en el estudio RAINBOWFISH es de 111 ng/ml.

 

Absorción

 

Risdiplam se absorbe rápidamente en el plasma en ayunas con un tmáx situado entre 1 y 5 horas después de la administración del polvo para solución oral reconstituido. En base a los datos  de 47 sujetos sanos, los alimentos (desayuno con alto contenido en grasas y calorías) no tuvieron efectos relevantes en la exposición a risdiplam. En los estudios clínicos, risdiplam se administró con una comida matinal o después de dar el pecho.

 

Distribución

 

Risdiplam se distribuye de manera uniforme por todas las partes del cuerpo, incluido el sistema nervioso central (SNC) atravesando la barrera hematoencefálica, y por tanto produce un aumento de la proteína SMN en el SNC y en todo el organismo. Las concentraciones de risdiplam en el plasma y de la proteína SMN en la sangre reflejan su distribución y efectos farmacodinámicos en tejidos como el cerebro y los músculos.

 

Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos poblacionales fueron de 98 l para el volumen central de distribución aparente, 93 l para el volumen periférico y 0,68 l/hora para el aclaramiento intercompartimental.

 

Risdiplam se une principalmente a la albúmina sérica, sin unión a la glucoproteína ácida alfa-1, con una fracción libre del 11 %.

 

Biotransformación

 

Risdiplam se metaboliza principalmente a través de FMO1 y FMO3, y también a través de los CYP 1A1, 2J2, 3A4 y 3A7.

 

La administración conjunta de 200 mg de itraconazol dos veces al día, un inhibidor potente del CYP3A, con una única dosis oral de 6 mg de risdiplam no mostró efectos clínicamente relevantes sobre la FC de risdiplam (11 % de aumento del AUC, 9 % de disminución de la Cmáx).

 

Eliminación

 

Los análisis FC poblacionales calcularon un aclaramiento aparente (CL/F) de 2,6 l/h para risdiplam.

La semivida efectiva de risdiplam fue de aproximadamente 50 horas en los pacientes con AME.

 

Risdiplam no es un sustrato de la proteína humana de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1).

 

Aproximadamente el 53 % de la dosis (14 % de risdiplam inalterado) se excreta en las heces y el 28 % en la orina (8 % de risdiplam inalterado). El fármaco original fue el componente principal presente en el plasma y representa el 83 % del material relacionado con el fármaco en circulación. El metabolito farmacológicamente inactivo M1 fue identificado como el principal metabolito circulante.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Población pediátrica

El peso corporal y la edad se identificaron como covariables en el análisis FC poblacional. Por tanto, sobre la base de ese modelo, la dosis se ajusta en función de la edad (menor y mayor de 2 meses y 2 años) y el peso corporal (hasta 20 kg) para obtener una exposición similar en todo el intervalo de edad y de peso corporal. Se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes menores de 20 días de edad, ya que en estudios clínicos solo un neonato de 16 días de edad recibió risdiplam a una dosis más baja (0,04 mg/kg).

 

Población de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos para investigar la FC en pacientes con AME mayores de 60 años de edad. En los estudios FC clínicos se incluyó a sujetos sin AME de hasta 69 años de edad, lo que indica que no es necesario ajustar la dosis para pacientes de hasta 69 años.

 

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios para investigar la FC de risdiplam en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación de risdiplam de forma inalterada a través de la excreción renal es insignificante (8 %).

 

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve y moderada no tuvo un efecto significativo sobre la FC de risdiplam. Tras una única administración oral de 5 mg de risdiplam, los cocientes medios de la Cmáx y el AUC se situaron en 0,95 y 0,80 en los sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 8) y en 1,20 y 1,08 en los sujetos con insuficiencia hepática moderada (n = 8) en comparación con los controles sanos emparejados (n = 10). No se ha estudiado la seguridad y FC en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Etnia

La FC de risdiplam no difiere en sujetos japoneses y caucásicos.

 

 

Alteración de la fertilidad

 

El tratamiento con risdiplam se asoció a la detención de células germinales masculinas en ratas y monos sin márgenes de seguridad basado en exposiciones sistémica en el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). Estos efectos condujeron a espermatocitos deteriorados, degeneración/necrosis del epitelio seminífero, y a oligo/aspermia en el epidídimo. Los efectos de risdiplam sobre las células del esperma están probablemente relacionados con una interferencia de risdiplam en el ciclo celular de las células en división, que es específica del estadio y se espera que sea reversible. No se han observado efectos en los órganos reproductores femeninos de las ratas y los monos después del tratamiento con risdiplam.

 

No se han realizado estudios de fertilidad ni de desarrollo embrionario temprano con administración concomitante de risdiplam, ya que la detención de los espermatozoides y el potencial embriotóxico en tratamiento ya se identificaron con el tratamiento de ratas y monos en otros estudios de toxicidad. En dos estudios en los que se aparearon ratas, no se observó ningún deterioro de la fertilidad de los machos o de las hembras, ni después de completar un período de tratamiento de 13 semanas a partir del destete, ni 8 semanas después de completar un período de tratamiento de 4 semanas a partir de los 4 días de edad.

 

Efecto sobre la estructura de la retina

 

El tratamiento crónico de monos con risdiplam ha demostrado un efecto en la retina en términos de degeneración fotorreceptora que se inicia en la periferia de la retina. Tras el cese del tratamiento, los efectos en la retinografía fueron parcialmente reversibles, pero no se recuperó la degeneración fotorreceptora. Los efectos se controlaron con tomografía de coherencia óptica (OCT por sus siglas en inglés) y con electrorretinografía (ERG). Se observaron efectos con exposiciones superiores al doble de la exposición en seres humanos a la dosis terapéutica sin margen de seguridad basado en exposiciones sistémicas en el NOAEL. Estos hallazgos no se observaron en ratas albinas o pigmentadas que recibieron risdiplam de manera prolongada a exposiciones superiores a las de los monos. Estos hallazgos no se han observado en ensayos clínicos en pacientes con AME con monitorización oftalmológica regular (incluyendo tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) y evaluación de la función visual).

 

Efecto sobre los tejidos epiteliales

 

Se han observado efectos sobre la piel, la laringe y la histología del párpado y el tubo gastrointestinal en ratas y monos tratados con risdiplam. Los cambios empezaron a ser visibles a dosis elevadas con el tratamiento de 2 semanas y a más largo plazo. Con un tratamiento crónico de 39 semanas en monos, el NOAEL se situó en una exposición superior al doble de la exposición media en los seres humanos a la dosis terapéutica.

 

Efecto sobre los parámetros hematológicos

 

En la prueba aguda de micronúcleos en médula ósea en ratas, se observó una reducción de más del 50 % en la proporción de eritrocitos policromáticos (jóvenes) y normocromáticos (adultos), indicativa de una importante toxicidad en la médula ósea, al nivel alto de dosis con una exposición de 15 veces superior a la exposición media en los seres humanos a la dosis terapéutica. Con un tratamiento más prolongado en ratas, durante 26 semanas, los márgenes de exposición en el NOAEL fueron aproximadamente 4 veces superior a la exposición media en los seres humanos a la dosis terapéutica.

 

Genotoxicidad

 

Risdiplam no es mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana. En células de mamífero in vitro y en médula ósea de rata, risdiplam aumenta la frecuencia de las células micronucleadas. Se observó inducción de micronúcleos en médula ósea en varios estudios de toxicidad en ratas (animales jóvenes y adultos). El NOAEL en los estudios está asociado a una exposición de aproximadamente 1,5 veces la exposición en los seres humanos a la dosis terapéutica. Los datos indicaron que este efecto es indirecto y secundario a una interferencia de risdiplam en el ciclo celular de las células en división. Risdiplam no tiene potencial de dañar el ADN directamente.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En estudios en ratas preñadas tratadas con risdiplam, se evidenció una toxicidad embriofetal con menor peso fetal y retraso del desarrollo. El NOAEL de este efecto fue aproximadamente dos veces superior a los niveles de exposición alcanzados a la dosis terapéutica de risdiplam en los pacientes. En estudios con conejas preñadas, se observaron efectos dismorfogénicos a las exposiciones también asociadas a toxicidad materna. Estos consistieron en cuatro fetos (4 %) de 4 camadas (22 %) con hidrocefalia. El NOAEL fue aproximadamente cuatro veces los niveles de exposición alcanzados a la dosis terapéutica de risdiplam en los pacientes.

En un estudio del desarrollo pre y postnatal en ratas tratadas diariamente con risdiplam, risdiplam causó un leve retraso en la duración de la gestación. Los estudios en ratas embarazadas y lactantes pusieron de manifiesto que risdiplam atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche.

 

Carcinogenicidad

 

Risdiplam no mostró potencial carcinogénico en ratones rasH2 transgénicos durante 6 meses y en un estudio de 2 años en ratas con exposiciones equivalentes a las de los humanos que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH). El aumento significativo de tumores de la glándula prepucial en ratas macho y de la glándula del clítoris en ratas hembra, a una exposición 4 veces superior a la DMRH, no tiene relevancia en humanos, porque ambos son órganos específicos de los roedores.

 

Estudios en animales jóvenes

 

Los datos en animales jóvenes no muestran riesgos especiales en humanos.

 

 

manitol (E 421)

isomaltosa (E 953)

aroma de fresa: sustancias aromatizantes naturales, preparados aromatizantes, maltodextrina de maíz, almidón de maíz ceroso modificado (E1450)

ácido tartárico (E 334)

benzoato sódico (E 211)

macrogol 6000 (E 1521)

sucralosa

ácido ascórbico (E 300)

edetato disódico dihidrato

 

No procede.

Polvo para solución oral

 

2 años

 

Solución oral reconstituida

 

64 días conservada en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

 

Si fuera necesario, el paciente o el cuidador puede mantener la solución oral a temperatura ambiente (por debajo de 40 ºC) durante un máximo de 120 horas (5 días) en total. La solución oral debe guardarse de nuevo en la nevera, cuando ya no sea necesario mantenerla a temperatura ambiente. Se debe monitorizar el tiempo total que está fuera de la nevera (por debajo de 40 ºC).

Se debe desechar la solución oral si se ha conservado a temperatura ambiente (por debajo de 40 ºC) durante más de 120 horas (5 días) en total, o si se mantiene por encima de 40 ºC en cualquier momento.

 

Polvo para solución oral

 

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

 

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

 

Solución oral reconstituida

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Conservar la solución oral en el frasco de vidrio original, de color ámbar para proteger de la luz, y mantener el frasco siempre en posición vertical, con el tapón perfectamente cerrado.

 

Frasco de vidrio tipo III de color ámbar, con tapón de rosca con precinto y a prueba de niños.

 

Cada envase contiene: un frasco, 1 adaptador para el frasco y jeringas orales de color ámbar graduadas y reutilizables (dos de 1 ml, dos de 6 ml y una de 12 ml).

 

Es necesario que un PS (p. ej. farmacéutico) reconstituya el polvo de risdiplam para obtener la solución oral antes de su dispensación.

 

Preparación

 

La manipulación del polvo para solución oral de Evrysdi debe efectuarse con precaución (ver sección 4.4). Evite la inhalación y el contacto directo del polvo seco y de la solución reconstituida con la piel o las membranas mucosas.

 

Use guantes desechables durante la reconstitución y al limpiar la superficie exterior del frasco o el tapón, así como al limpiar la superficie de trabajo después de la reconstitución. En caso de contacto, lavar abundantemente con agua y jabón; aclarar los ojos con agua.

 

Instrucciones de reconstitución:

 

1. Golpee suavemente la parte inferior del frasco del vidrio cerrado para soltar el polvo.
2. Retire el tapón. No deseche el tapón.
3. Vierta con cuidado 79 ml de agua purificada o agua para preparaciones inyectables en el frasco de risdiplam para obtener el 0,75 mg/ml de solución oral.
4. Sobre una mesa sujete el frasco del medicamento con una mano. Inserte el adaptador para el frasco en la abertura empujándolo hacia abajo con la otra mano. Asegúrese de que el adaptador está completamente presionado contra el borde del frasco.
5. Vuelva a colocar el tapón en el frasco y ciérrelo bien. Asegúrese de que está perfectamente cerrado y, a continuación, agítelo bien durante 15 segundos. Espere 10 minutos. Debe haber obtenido una solución transparente. Posteriormente, vuelva a agitarlo bien durante otros 15 segundos.
6. Escriba la fecha de “Desechar después de” de la solución en la etiqueta del frasco y en el embalaje. (La fecha de “Desechar después de” se calcula en 64 días después de la reconstitución; el día de la reconstitución se cuenta como día 0). Vuelva a colocar el frasco en su embalaje original con las jeringas (en bolsas), el prospecto y el folleto de Instrucciones de uso. Conservar el envase en el frigorífico (de 2 a 8 ºC).

 

Desechar cualquier porción no utilizada transcurridos los 64 días desde la reconstitución.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen,

Alemania

 

EU/1/21/1531/001

 

Fecha de la primera autorización: 26 de marzo de 2021

Fecha de la última renovación: 8 de enero de 2026

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.