Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Giapreza 2,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Cada mililitro de concentrado contiene acetato de angiotensina II equivalente a 2,5 mg de angiotensina II.

Un vial de 1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2,5 mg de angiotensina II.

Un vial de 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de angiotensina II.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución límpida e incolora.

pH: de 5,0 a 6,0.

Osmolalidad: de 130 a 170 mOsm/kg.

Giapreza está indicado para el tratamiento de la hipotensión resistente al tratamiento en adultos con choque séptico o u otro tipo de choque distributivo que siguen presentando hipotensión a pesar de una reposición adecuada del volumen y de la aplicación de catecolaminas y otros tratamientos vasopresores disponibles (ver sección 5.1).

Giapreza debe ser recetado por un médico con experiencia en el tratamiento del choque cardiocirculatorio y su uso está indicado en un contexto urgente y hospitalario.

Posología

La dosis inicial recomendada de Giapreza es de 20 nanogramos (ng)/kg por minuto mediante perfusión intravenosa continua.

Al iniciar el tratamiento, es importante vigilar estrechamente la respuesta de la presión arterial y ajustar la dosis en consecuencia. Se debe utilizar profilaxis concomitante de la tromboembolia venosa a menos que esté contraindicada durante el tratamiento con Giapreza (ver sección 4.4).

Una vez establecida una perfusión, la dosis se puede ajustar con una frecuencia de hasta cada 5 minutos en incrementos de hasta 15 ng/kg por minuto, según sea necesario, dependiendo del estado del paciente y de la presión arterial media objetivo. Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes experimentó hipertensión transitoria con la dosis inicial de angiotensina II de 20 ng/kg por minuto en ensayos clínicos (ver sección 4.8), por lo que fue necesario reducir la dosis. En los pacientes críticos, la presión arterial media objetivo habitual es de 65-75 mm Hg. No se deben superar los 80 ng/kg por minuto durante las tres primeras horas de tratamiento. Las dosis de mantenimiento no deben superar los 40 ng/kg por minuto. Se pueden utilizar dosis de hasta solo 1,25 ng/kg por minuto.

Es importante administrar Giapreza en la dosis compatible más baja para alcanzar o mantener una presión arterial y una perfusión tisular adecuadas (ver sección 4.4). La mediana de la duración del tratamiento en los ensayos clínicos fue de 48 horas (intervalo: entre 3,5 y 168 horas).

Con objeto de reducir al mínimo el riesgo de reacciones adversas derivadas de una vasoconstricción prolongada, se deberá retirar el tratamiento con Giapreza una vez que mejore suficientemente el choque cardiocirculatorio subyacente. La dosis se debe reducir de forma gradual en hasta 15 ng/kg por minuto, según sea necesario, en función de la presión arterial, para evitar la hipotensión debida a la retirada brusca (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos de eficacia y seguridad de Giapreza en pacientes mayores de 75 años son limitados. No es necesario un ajuste especial de la dosis en pacientes mayores de 75 años. Al igual que en otros grupos de edad, es importante vigilar estrechamente la respuesta de la presión arterial y ajustar la dosis en consecuencia.

Insuficiencia renal o hepática

No es necesario un ajuste especial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática (ver sección 5.2). Al igual que en otras poblaciones de pacientes, es importante vigilar estrechamente la respuesta de la presión arterial y ajustar la dosis en consecuencia.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Giapreza en niños de menos de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Giapreza solo se debe administrar mediante perfusión intravenosa continua bajo estrecha vigilancia de los parámetros hemodinámicos y orgánicos.

Para uso por vía intravenosa solo después de la dilución. Se recomienda administrar Giapreza a través de una vía venosa central.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La experiencia clínica con Giapreza se limita al choque séptico o a otros tipos de choque distributivo. No se recomienda el uso de Giapreza en otros tipos de choque cardiocirculatorio (p. ej., choque cardiogénico, etc.), ya que se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con choques no distributivos (ver sección 5.1).

Episodios tromboembólicos

Se han notificado episodios tromboembólicos con el uso de angiotensina II en ensayos clínicos. El desequilibrio importante en comparación con un placebo se observó en la tromboembolia venosa (6,1 % frente al 0 %) (ver sección 4.8). Se debe utilizar profilaxis concomitante de la tromboembolia venosa (TEV) a menos que esté contraindicada durante el tratamiento con Giapreza. Se puede considerar la profilaxis no farmacológica de la TEV cuando la profilaxis farmacológica esté contraindicada.

Isquemia periférica

Se ha notificado isquemia periférica con el uso de angiotensina II (ver sección 4.8). Es importante administrar Giapreza en la dosis compatible más baja para alcanzar o mantener una presión arterial media y una perfusión tisular adecuadas.

Retirada del tratamiento

Giapreza se debe reducir gradualmente, ya que los pacientes pueden experimentar hipotensión o empeoramiento del diagnóstico subyacente de choque cardiocirculatorio al retirarse de forma brusca o prematura (ver sección 4.2).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 2,5 mg/ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones. No se han realizado estudios de metabolismo in vitro con Giapreza.

Los pacientes que han recibido recientemente inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) pueden ser más sensibles a la acción de Giapreza y presentar una respuesta aumentada. Los pacientes que han recibido recientemente antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) pueden ser menos sensibles a las acciones de Giapreza y presentar una respuesta disminuida.

La administración concomitante de Giapreza y otros vasopresores puede tener un efecto aditivo sobre la presión arterial media (PAM). La adición de Giapreza puede requerir una reducción de las dosis de otros vasopresores (p. ej., fármacos adrenérgicos o dopaminérgicos).

Embarazo

Los datos relativos al uso de angiotensina II en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. Se debe evitar su uso durante el embarazo si es posible y sopesarse el posible beneficio para la paciente frente a cualquier posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la angiotensina II o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Giapreza.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los posibles efectos sobre la fertilidad en humanos.

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en el ensayo clínico fundamental (N = 163 tratados con Giapreza). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en el grupo de Giapreza frente al grupo de placebo son los episodios tromboembólicos (12,9 % frente al 5,1 %) y la hipertensión transitoria (22,7 % frente al 1,9 %), respectivamente.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos en la población total de la seguridad tratada con Giapreza según la frecuencia y la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Tabla 1:  Frecuencia de reacciones adversas

a Término agrupado que incluye los episodios trombóticos arteriales y venosos.

b Definida como un aumento de la presión arterial media > 100 mm Hg.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipertensión transitoria

Un total de 37 pacientes (23 %) experimentaron hipertensión transitoria con la dosis inicial de angiotensina II de 20 ng/kg por minuto. La hipertensión transitoria se puede mitigar rápidamente reduciendo la dosis (ver sección 4.2).

Episodios tromboembólicos

Más pacientes experimentaron episodios tromboembólicos venosos y arteriales en el grupo de Giapreza que en el grupo del placebo en el estudio de fase 3 (ATHOS-3) (21 [12,9 %] frente a 8 [5,1 %]). El desequilibrio mayor correspondió a la tromboembolia venosa (10 [6,1 %] frente a 0 [0 %], respectivamente). De estos casos, 7 correspondían a trombosis venosa profunda. Dos (1,2 %) pacientes del grupo de Giapreza sufrieron un episodio tromboembólico mortal en comparación con ningún paciente del grupo del placebo. Se debe utilizar profilaxis concomitante de la tromboembolia venosa a menos que esté contraindicada durante el tratamiento con Giapreza (ver sección 4.4).

Isquemia periférica

Más pacientes experimentaron isquemia periférica en el grupo de Giapreza que en el grupo del placebo (7 [4,3 %] frente a 4 [2,5 %]). De ellos, 5 casos (3,1 %) del grupo de Giapreza y 3 (1,9 %) del grupo del placebo se consideraron graves. Un paciente de cada grupo suspendió el tratamiento por este motivo. La isquemia periférica puede ser consecuencia del mecanismo de acción de Giapreza. Es importante administrar Giapreza en la dosis compatible más baja para alcanzar o mantener una presión arterial media y una perfusión tisular adecuadas. Con objeto de reducir al mínimo las reacciones adversas derivadas de una vasoconstricción prolongada, se deberá retirar el tratamiento una vez que mejore suficientemente el choque cardiocirculatorio subyacente (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis puede causar hipertensión intensa. La reducción de la dosis del tratamiento, la observación cuidadosa y el inicio de medidas de apoyo apropiadas son el tratamiento indicado para la sobredosis de angiotensina II. Se espera que los efectos hipertensivos sean breves debido a que la semivida de la angiotensina II es inferior a un minuto.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros estimulantes cardiacos, código ATC: C01CX09

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

La angiotensina II aumenta la presión arterial mediante vasoconstricción; el aumento de la liberación de aldosterona por acción directa de la angiotensina II en la pared vascular está mediado por la unión al receptor de la angiotensina II acoplado a la proteína G de tipo 1 de las células musculares lisas vasculares, que estimula la fosforilación de la miosina dependiente del Ca2+/calmodulina y causa la contracción del músculo liso.

La dosis de Giapreza se ajusta hasta lograr el efecto en cada paciente. En el ensayo ATHOS-3, la mediana del tiempo hasta el aumento de la presión arterial fue de unos 5 minutos. El efecto sobre la presión arterial se mantiene durante al menos las tres primeras horas de perfusión intravenosa continua. Debido a la corta semivida de angiotensina II (menos de un minuto), una retirada brusca de la angiotensina II puede producir hipotensión de rebote (ver sección 4.4). Por consiguiente, una vez que el choque cardiocirculatorio subyacente haya mejorado suficientemente, se recomienda reducir la dosis de forma gradual en hasta 15 ng/kg por minuto, según sea necesario, en función de la presión arterial (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Eficacia clínica y seguridad

El estudio Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock (ATHOS-3) fue un ensayo de fase 3 aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble, internacional y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia en el que se aleatorizó en una razón de 1:1 para recibir Giapreza o placebo a 321 adultos con choque séptico o con otro tipo de choque distributivo que seguían presentando hipotensión a pesar del tratamiento con líquidos y vasopresores. Las dosis de Giapreza o de placebo se ajustaron hasta una presión arterial media (PAM) objetivo ≥75 mm Hg durante las tres primeras horas de tratamiento, mientras que se mantuvieron las dosis de otros vasopresores. Entre las horas 3 y 48 se ajustó la dosis de Giapreza o de placebo para mantener la PAM entre 65 y 70 mm Hg al tiempo que se redujeron las dosis de otros vasopresores.

Para su inclusión en el ensayo, los pacientes tenían que presentar características clínicas de choque cardiocirculatorio de alto gasto definidas como un índice cardiaco > 2,3 l/(min·m2) o la suma de una saturación venosa central de oxígeno > 70 % con una presión venosa central (PVC) > 8 mm Hg. Los pacientes tenían que presentar también hipotensión resistente a las catecolaminas (HRC), definida como la necesidad de una suma de dosis total de vasopresores > 0,2 µg/kg por minuto durante entre 6 y 48 horas para mantener una presión arterial media (PAM) de 55-70 mm Hg y recibir al menos 25 ml/kg de equivalente de cristaloides o coloides durante el periodo de 24 horas previo y recibir una reposición de volumen adecuada en opinión del investigador responsable del tratamiento.

De los 321 pacientes tratados en el ensayo de fase 3, 195 eran hombres (60,7 %), 257 (80 %) eran de raza blanca, 33 (10 %) eran de raza negra y 31 (10 %) eran de otras razas. La mediana de edad era de 64 años (intervalo: 22-89 años). Se excluyó a los pacientes que necesitaron dosis altas de esteroides, a aquellos con antecedentes de asma o broncoespasmo que no estaban sometidos a ventilación mecánica y a aquellos con síndrome de Raynaud. También se excluyó a los pacientes con hemorragia activa, isquemia mesentérica, insuficiencia hepática y una puntuación MELD ≥ 30, y una puntuación CV-SOFA ≤ 3, así como a los pacientes con quemaduras extensas. El 91% de los sujetos presentaba choque séptico; el resto presentaba otras formas de choque distributivo, como choque neurogénico. Se excluyó a los pacientes con choque cardiogénico (ver sección 4.4).

En el momento de la administración del fármaco del estudio, el 97 % de los sujetos estaba recibiendo norepinefrina, el 67 %, vasopresina, el 15 %, fenilefrina, el 13 %, epinefrina y el 2 %, dopamina. El 83 % de los sujetos había recibido dos o más vasopresores y el 47 % había recibido tres o más vasopresores antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes no estaban recibiendo necesariamente dosis máximas de otros vasopresores en el momento de la aleatorización. De los 321 pacientes, 227 (71 %) estaban recibiendo una dosis equivalente de norepinefrina (NED) basal < 0,5 µg/kg por minuto, 73 pacientes (23%) estaban recibiendo una NED basal entre ≥ 0,5 y <1 µg/kg por minuto y 21 (6%) estaban recibiendo dosis altas de vasopresores (NED ≥ 1,0 µg/kg por minuto).

Se desconoce el efecto de Giapreza cuando se añade a dosis máximas de otros vasopresores.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de sujetos que lograron una PAM ≥  75 mm Hg o un aumento ≥ 10 mm Hg de la PAM sin un aumento del tratamiento vasopresor basal a las 3 horas.

El criterio principal de valoración se alcanzó en el 70 % de los pacientes aleatorizados para recibir Giapreza en comparación con el 23 % de los sujetos aleatorizados para recibir el placebo, p < 0,0001 (un efecto del tratamiento del 47 %). El efecto del tratamiento fue uniforme en los subgrupos de alto riesgo de pacientes con una PAM basal baja o una puntuación APACHE II alta, que fueron variables de estratificación (tabla 2).

Tabla 2: Criterios principales de valoración de la eficacia: respuesta de la PAM a las 3 horas (población ITm y subgrupos)

ITm = población por intención de tratar modificada

En el grupo tratado con Giapreza, la mediana del tiempo hasta alcanzar el criterio de valoración de la PAM objetivo fue de 5 minutos. El efecto sobre la PAM se mantuvo durante al menos las tres primeras horas de tratamiento. La mediana de la dosis de Giapreza fue de 10 ng/kg por minuto a los 30 minutos. De los 114 pacientes con respuesta a las 3 horas, solo 2 (1,8 %) recibieron más de 80 ng/kg por minuto.

La mortalidad hasta el día 28 fue del 46 % con Giapreza y del 54 % con el placebo (razón de riesgos instantáneos, 0,78; intervalo de confianza del 95 %, 0,57-1,07).

El efecto de Giapreza sobre la morbimortalidad no se ha determinado en estudios adecuados.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios con Giapreza en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hipotensión en niños que siguen presentando hipotensión a pesar del tratamiento con líquidos y vasopresores.

La dosis de Giapreza se ajusta hasta lograr el efecto en cada paciente. Las concentraciones plasmáticas de angiotensina II se evaluaron en el momento basal y a las 3 horas de perfusión en el ensayo fundamental de fase 3.

Distribución

No se han realizado estudios específicos para investigar la distribución de Giapreza.

Biotransformación y eliminación

No se han realizado estudios específicos para investigar el metabolismo y la excreción de Giapreza. La semivida plasmática de la angiotensina II administrada por vía intravenosa es inferior a un minuto. Se metaboliza por escisión del extremo terminal (en los extremos amino y carboxilo) en diversos tejidos, tales como eritrocitos, plasma y muchos de los órganos principales (es decir, intestino, riñón, hígado y pulmón).

Insuficiencia renal

No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de la angiotensina II en pacientes con insuficiencia renal, ya que los riñones no son un órgano importante para el metabolismo o la excreción de la angiotensina II.

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de la angiotensina II en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado no es un órgano importante para el metabolismo o la excreción de la angiotensina II.

En un estudio de farmacología de seguridad cardiovascular en perros normotensos, Giapreza produjo un aumento de la frecuencia cardiaca, de la resistencia vascular sistémica y de las presiones sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y una prolongación del intervalo PR.

En una administración intravenosa continua durante 48 horas de angiotensina II en corderos neonatales, las dosis nominales de 4, 12 y 40 ng/kg por minuto fueron bien toleradas. No se observaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.

Manitol

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3  años

Solución diluida

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física durante 24 horas a temperatura ambiente y entre 2 °C y 8 °C diluido en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C o a 25 °C.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de 1 ml

Solución de 1 ml en un vial de vidrio de tipo I con cápsula de aluminio, tapón (elastomérico) y cápsula de cierre de plástico. Tamaño de envase de 1 o 10 viales por caja.

Vial de 2 ml

Solución de 2 ml en un vial de vidrio de tipo I con cápsula de aluminio, tapón (elastomérico) y cápsula de cierre de plástico. Tamaño de envase de 1 vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Solo para una dosis única.

Instrucciones para la preparación del medicamento antes de la administración

Inspeccionar cada vial en busca de partículas sólidas visibles antes de la dilución.

Diluir 1 o 2 ml de Giapreza en una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio para obtener una concentración final de 5.000 ng/ml o 10.000 ng/ml.

La solución diluida debe ser límpida e incolora.

Desechar el vial y cualquier porción no utilizada del medicamento después de su uso.

Tabla 3:              Preparación de la solución diluida

La solución diluida se puede conservar a temperatura ambiente o refrigerada. Desechar la solución preparada después de 24 horas a temperatura ambiente o refrigerada.

Giapreza puede administrarse de forma concomitante con norepinefrina, epinefrina, vasopresina, terlipresina, dopamina o fenilefrina.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25

52078 Aachen

Alemania

EU/1/19/1384/001

EU/1/19/1384/002

EU/1/19/1384/003

Fecha de la primera autorización: 23/agosto/2019

Fecha de la última renovación: 16 mayo 2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.