PHEBURANE 350 mg/ml solución oral

Cada mL de solución oral contiene 350 mg de fenilbutirato de sodio.

Excipiente(s) con efecto conocido

PHEBURANE 350 mg/mL solución oral

Cada gramo de dosis de fenilbutirato de sodio contiene 5,7 mg de aspartamo y 124 mg (5,4 mmol) de sodio.

Cobertura con sabor a grosella negra

Cada gota de cobertura con sabor a grosella negra contiene 26,55 mg de propilenglicol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución oral.

Líquido transparente, de incoloro a amarillo pálido.

PHEBURANE está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de los trastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina transcarbamilasa o argininosuccinato-sintetasa.

Está indicado en pacientes con enfermedad de presentación neonatal (déficit enzimático completo, que se manifiesta en los primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficit enzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatía hiperamonémica.

El tratamiento con PHEBURANE debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.

Posología

La dosis diaria debe ajustarse de forma individual para cada paciente según su tolerancia a las proteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo. La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:

• 450 - 600 mg/kg/día en neonatos, lactantes y niños que pesen menos de 20 kg.
• 9,9 - 13 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.

La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 g/día de fenilbutirato de sodio no han sido establecidas.

Monitorización terapéutica

Las concentraciones plasmáticas de amonio, arginina, aminoácidos esenciales (especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas deben mantenerse dentro de los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe mantenerse en niveles inferiores a 1 000 μmol/L.

Control nutricional

El tratamiento con PHEBURANE debe combinarse con una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, con comlementos de aminoácidos esenciales y carnitina.

A los pacientes a los qua se haya diagnosticado un déficit de carbamoilfosfato-sintetasa u ornitina- transcarbamoilasa de presentación neonatal se les deberá administrar un complemento de citrulina o arginina a una dosis de 0,17 g/kg/día o 3,8 g/m2/día.

A los pacientes a los qua se haya diagnosticado un déficit de argininosuccinato-sintetasa, se les deberá administrar un comlemento de arginina a una dosis de 0,4 - 0,7 g/kg/día u 8,8 - 15,4 g/m2/día.

En caso de qua esté indicado un complementaco calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal y hepática

Dado que en el metabolismo y la excreción del fenilbutirato de sodio intervienen el hígado y los riñones, el PHEBURANE se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Población pediátrica

La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en pacientes pediátricos en la experiencia clínica es de:

• 450 - 600 mg/kg/día en neonatos, bebés y niños que pesen menos de 20 kg.
• 9,9 - 13 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg.

Forma de administración

PHEBURANE solución oral es para uso oral.

La dosis diaria total se debe dividir en cantidades iguales y administrarse con cada comida o toma (por ejemplo, 4 - 6 veces al día en niños pequeños).

Para medir con precisión la dosis prescrita de la solución oral, el producto se suministra en una jeringa dosificadora con adaptador para frasco a presión (PIBA, por sus siglas en inglés). El PIBA permite conectar la jeringa dosificadora al frasco y dosificar la solución oral de PHEBURANE.

Para medir una dosis de PHEBURANE solución oral, se debe utilizar únicamente la jeringa dosificadora suministrada con PHEBURANE solución oral. Para administrar PHEBURANE solución oral no se deben utilizar otros dispositivos, cucharas o jeringas.

La jeringa está graduada en gramos de fenilbutirato de sodio (de 0,5 g a 3 g de fenilbutirato de sodio.

PHEBURANE solución oral también se puede administrar mediante sondas nasogástricas o de gastrostomía.

Las instrucciones para la administración oral y por sonda nasogástrica o de gastrostomía se encuentran en la sección 6.6.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo.
• Lactancia.

Contenido de electrolitos clínicamente importantes

• Cada gramo de PHEBURANE solución oral (2,86 mL de PHEBURANE solución oral) contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio. La dosis máxima diaria de fenilbutirato de sodio es de 20 g (57,14 mL de PHEBURANE solución oral), esto aportaría una cantidad asociada de: 2,5 g (108 mmol) de sodio por 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis máxima diaria. Por lo tanto, PHEBURANE se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal grave, así como en afecciones clínicas en las que exista retención de sodio con edema.
• Durante el tratamiento se debe controlar el potasio en sangre, ya que la excreción renal de fenilacetilglutamina puede inducir una pérdida urinaria de potasio.

Consideraciones generales

• Incluso bajo tratamiento, en algunos pacientes se puede producir una encefalopatía hiperamonémica aguda.
• PHEBURANE solución oral no se recomienda para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que constituye una emergencia médica.

Excipientes con efecto conocido

PHEBURANE 350 mg/mL solución oral

• Este medicamento contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio por dosis de g de fenilbutirato de sodio, equivalente al 6,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

La dosis máxima diaria de este medicamento contiene 2,5 g de sodio, equivalente al 125 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto. Se considera que PHEBURANE solución oral tiene un alto contenido en sodio. Esto lo deben tener particularmente en cuenta las personas que siguen una dieta baja en sal.

• Este medicamento contiene 5,7 mg de aspartamo por dosis de g de fenilbutirato de sodio. El aspartamo es una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para las personas que padecen fenilcetonuria (FCU), un trastorno genético poco común en el que la fenilalanina se acumula porque el organismo no puede eliminarla como debería. No se dispone de datos clínicos ni no clínicos para evaluar la utilización de aspartamo (E951) en bebés menores de 12 semanas.

Cobertura con sabor a grosella negra

La cobertura con sabor a grosella negra contiene 26,55 mg de propilenglicol por cada gota.

Si su bebé tiene menos de 4 semanas, hable con su médico o farmacéutico antes de darle este medicamento, en particular si el bebé recibe otros medicamentos que contengan propilenglicol o alcohol.

La administración conjunta de probenecid puede afectar la excreción renal del metabolito conjugado del fenilbutirato de sodio. Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocanhiperamoniemia. Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y por consiguiente aumentar la concentración plasmática de amonio. Se aconseja un control más frecuente de las concentraciones plasmáticas de amonio cuando tengan que utilizarse estos medicamentos.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces.

Embarazo

No existen datos o son limitados del uso de fenilbutirato de sodio en mujeres embarazadas. Los estudios con animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver la sección 5.3).

PHEBURANE está contraindicado durante el embarazo (ver la sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia

Los datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de fenilbutirato de sodio / metabolitos en la leche (ver la sección 5.3). Se desconoce si el fenilbutirato de sodio / metabolitos se excreta(n) en la leche materna humana. No se puede excluir un riesgo para los neonatos/lactantes. PHEBURANE está contraindicado durante la lactancia (ver la sección 4.3).

Fertilidad

No se dispone de pruebas sobre el efecto del fenilbutirato de sodio sobre la fertilidad.

La influencia de PHEBURANE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En ensayos clínicos con fenilbutirato de sodio, el 56 % de los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso y se consideró que el 78 % de estos acontecimientos no estaban relacionados con el fenilbutirato de sodio.

Las reacciones adversas afectaron fundalmente a los aparatos reproductor y digestivo.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), infrecuentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10000 hasta <1/1000), muy raros (<1/10000), no se conoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se comunicó un caso de reacción tóxica al fenilbutirato de sodio (450 mg/kg/día) en una paciente anoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica, hipopotasemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. La paciente se recuperó tras la reducción de la dosis, excepto por ataques recurrentes de pancreatitis que finalmente motivaron la interrupción del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante la notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuado del equilibrio entre beneficios y riesgos del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación que se incluye en el Anexo V.

Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g (1.370 mg/kg). El paciente desarrolló diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasemia. El paciente se recuperó en menos de 48 horas tras un tratamiento sintomático.

Estos síntomas son coherentes con la acumulación de fenilacetato, que mostró neurotoxicidad dosis- limitante cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. La neurotoxicidad se manifestó a través de somnolencia, fatiga y mareos. También se manifestó de forma menos frecuente a través de confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación, alteraciones de la memoria y exacerbación de neuropatías preexistentes.

En caso de sobredosis, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas de apoyo. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y del metabolismo, varios productos del tracto alimentario y del metabolismo, código ATC: A16AX03.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente en fenilacetato. El fenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con la glutamina mediante acetilación para formar fenilacetilglutamina, que posteriormente se excreta a través de los riñones. En una base molar, la fenilacetilglutamina es comparable con la urea (cada una contiene 2 moles de nitrógeno) y, por lo tanto, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno residual.

Eficacia clínica y seguridad

En función de estudios sobre la excreción de fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible estimar que, por cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno fenilacetilglutamínico. En consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce los niveles plasmáticos elevados de amoníaco y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Es importante que haga un diagnóstico a tiempo y que el tratamiento se inicie de inmediato para aumentar la supervivencia y mejorar el resultado clínico.

En pacientes con deficiencia de inicio tardío, incluidas mujeres heterocigotas con deficiencia de ornitina transcarbamilasa, que se hayan recuperado de una encefalopatía hiperamonémica y que hayan sido tratados crónicamente en aquel momento con una dieta baja en proteínas y con fenilbutirato de sodio, la tasa de supervivencia fue del 98 %. La mayoría de los pacientes evaluados tenían un coeficiente intelectual en el rango medio a medio bajo / al límite del retraso mental.

Durante el tratamiento con fenilbutirato, su desempeño cognitivo se mantuvo relativamente estable. No es probable que con el tratamiento se produzca una reversión del deterioro neurológico preexistente, mientras que el deterioro neurológico puede continuar en algunos pacientes.

Es posible que PHEBURANE solución oral pueda ser necesario de por vida a menos que se opte por un trasplante hepático ortotópico.

Población pediátrica

Anteriormente, la presentación de inicio neonatal de los trastornos del ciclo de la urea era casi universalmente mortal en el primer año de vida, incluso cuando se trataba con diálisis peritoneal y aminoácidos esenciales, o sus análogos sin nitrógeno. Con la hemodiálisis, el uso de vías alternativas de excreción de nitrógeno residual (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato de sodio), la restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, la suplementación con aminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en recién nacidos diagnosticados después del nacimiento (pero en el primer mes de vida) aumentó a casi el 80 %, mientras que la mayoría de las muertes se produjeron durante un ataque de encefalopatía hiperamonémica aguda. Los pacientes con enfermedad de inicio neonatal presentaban una elevada incidencia de retraso mental.

En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de cualquier ataque de encefalopatía hiperamonémica, la supervivencia fue del 100 %, pero incluso muchos de estos pacientes mostraron posteriormente deterioro cognitivo u otros déficits neurológicos.

Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga enzimáticamente con la glutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y los riñones. El fenilacetato también es hidrolizado por esterasas en el hígado y la sangre.

Se han obtenido concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos en adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, así como en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis orales únicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado la disposición del fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer después de la infusión intravenosa de fenilbutirato de sodio (hasta 2 g/m²) o fenilacetato.

Absorción

El fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. En condiciones de alimentación, en el estudio farmacocinético abierto de dosis única (CPA 537-21), después de una dosis oral única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de solución oral, se detectaron niveles plasmáticos medibles de fenilbutirato 10 minutos después de la dosis. El tiempo medio hasta la concentración máxima fue de 0,5 horas y la concentración máxima media de 150,44 μg/ml. La semivida de eliminación se estimó en 0,63 horas.

Distribución

El volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.

Biotransformación

Después de una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectaron niveles plasmáticos medibles de fenilacetato y fenilacetilglutamina 30 y 60 minutos después de la dosificación, respectivamente. El tiempo medio hasta la concentración máxima fue de 3,55 y 3,23 horas, respectivamente, mientras que la concentración máxima media fue de 45,3 y 62,8 μg/ml, respectivamente. La semivida de eliminación se estimó en 1,3 y 2,4 horas, respectivamente.

Los estudios con dosis intravenosas elevadas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no lineal caracterizada por un metabolismo saturable a la fenilacetilglutamina. Las dosis repetidas de fenilacetato mostraron indicios de una inducción del aclaramiento.

En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías que recibieron diversas dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día), no se pudo detectar ningún nivel plasmático de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con deterioro en la función hepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres pacientes cirróticos (de un total de 6) que recibieron una administración oral repetida de fenilbutirato de sodio (20 g/día en tres dosis) mostraron, al tercer día, niveles plasmáticos constantes de fenilacetato cinco veces superiores a los alcanzados tras la primera dosis.

En voluntarios normales se observaron diferencias de género en los parámetros farmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmáx aproximadamente un 30-50 % mayores en mujeres), pero no en la fenilacetilglutamina. Esto podría ser por la lipofilia del fenilbutirato de sodio y las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

Excreción

Aproximadamente el 80-100 % del medicamento se excreta a través de los riñones dentro de un plazo de 24 horas como producto conjugado, fenilacetilglutamina.

La exposición prenatal de crías de rata al fenilacetato (metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células piramidales corticales; las espinas dendríticas eran más largas y delgadas de lo normal y eran muchas menos (ver la sección 4.6).

Al administrar dosis elevadas de fenilacetato (190 - 474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, se observó una disminución de la proliferación y una mayor pérdida de neuronas, así como una reducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo la cantidad de terminales nerviosas funcionales en el cerebro. Esto provocó una alteración del crecimiento cerebral. (ver la sección 4.6).

El fenilbutirato de sodio dio resultados negativos en 2 pruebas de mutagenicidad, es decir, la prueba de Ames y la prueba de micronúcleos. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no indujo ningún efecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica. Los resultados de la prueba de micronúcleos indican que se consideró que el fenilbutirato de sodio no había producido ningún efecto clastogénico en ratas tratadas en niveles de dosis tóxicas o no tóxicas (examinadas 24 y 48 horas después de una sola administración oral de 878 a 2800 mg/kg).

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad y fertilidad con fenilbutirato de sodio.

Solución oral

Agua purificada

Aspartamo (E951)

Sucralosa

Glicerol

Hidroxietilcelulosa

Coberturas con sabor

F

No procede

Solución oral

Frasco sin abrir: 3 años

Tras la primera apertura: 4 semanas

Este medicamento no tiene ninguna condición especial de conservación.

Frasco de vidrio de color ámbar que contiene 100 mL, cerrado con un tapón de plástico a prueba de niños.

Cada envase contiene:

• Un frasco de vidrio de color ámbar con 100 mL de PHEBURANE solución oral;
• Un frasco de vidrio de color ámbar con 3 mL de cobertura con sabor a limón-menta.
• Un frasco de vidrio de color ámbar con 3 ml de cobertura con sabor a grosella negra.
• Una jeringa dosificadora de 0,5 g a 3 g con incrementos de 0,25 con adaptador de frasco acoplado (PIBA). La graduación de la jeringa dosificadora refleja los gramos de fenilbutirato de sodio.

La solución oral de PHEBURANE está lista para su uso.

Administración para uso oral

1. El frasco de la solución oral de PHEBURANE se debe abrir empujando el tapón hacia abajo y girándolo hacia la izquierda;
2. La jeringa dosificadora con marcado CE se acopla al adaptador del frasco;
3. El adaptador del frasco se debe colocar/empujar en el cuello del frasco abierto mientras la jeringa esté en el mismo;
4. El frasco debe estar invertido;
5. La dosis requerida de PHEBURANE (ver la sección 4.2) se debe extraer del frasco (equivalente a la cantidad de gramos de fenilbutirato de sodio según lo prescrito y según la cantidad a administrar con la respectiva comida) mediante la jeringa dosificadora;
6. La jeringa dosificadora con PHEBURANE se debe separar del adaptador del frasco y la cantidad de PHEBURANE solución oral se debe verter, desde la jeringa dosificadora, en un vaso con un mínimo de 20 ml de agua;
7. PHEBURANE solución oral tiene un sabor neutro. Para mejorar el sabor se puede agregar una gota del saborizante preferido al contenido del vaso de agua; agitar suavemente y, a continuación, consumir (si una gota de saborizante no proporciona la intensidad de sabor deseada, el paciente puede agregar 2 gotas);
8. El frasco con PHEBURANE solución oral se debe cerrar sin retirar el adaptador introducido en el cuello del frasco.

Preparación para la administración por sonda nasogástrica o sonda de gastrostomía

PHEBURANE solución oral se puede administrar mediante sondas con un diámetro de 2 mm (7-8 French) y más grandes.

En pacientes que deban recibir fenilbutirato de sodio, de forma permanente o en determinados momentos del día (p. ej., por la noche) a través de una sonda nasogástrica o sonda/botón de gastrostomía, estas vías se pueden utilizar para administrar PHEBURANE solución oral al seguir las siguientes instrucciones:

1. Se deben seguir los pasos 1 a 5 indicados anteriormente de la administración para uso oral;
2. PHEBURANE solución oral está listo para su uso y no es necesario diluirlo;
3. Al utilizarlo a través de una sonda nasogástrica/gastrostomía, no se debe agregar la cobertura con sabor;
4. La punta de la jeringa llena con el medicamento se debe introducir en la punta de la sonda nasogástrica / gastrostomía;
5. Para administrar la dosis de PHEBURANE solución oral en la sonda nasogástrica / gastrostomía se debe utilizar el émbolo de la jeringa dosificadora;
6. La sonda se debe lavar una vez con el volumen adecuado de agua tibia y se debe dejar que se drene después de la administración. En adultos se deben utilizar 20 ml de agua tibia. En niños que pesen menos de 20 kg y neonatos, se deben utilizar 3 ml de agua.

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o material residual se debe eliminar de conformidad con los requisitos locales.

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Países Bajos

UE/1/13/822/006

Fecha de la primera autorización: 31 de julio de 2013

Fecha de la última renovación: 21 de marzo de 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.