TYBOST 150mg comprimidos recubiertos con pelicula

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tybost está indicado como potenciador farmacocinético de atazanavir 300 mg una vez al día o de darunavir 800 mg una vez al día como parte del tratamiento antirretroviral combinado en los adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y en adolescentes de 12 años o mayores: que pesen al menos 35 kg y que reciban tratamiento concomitante con atazanavir; o que pesen al menos 40 kg y que reciban tratamiento concomitante con darunavir. Ver las secciones 4.2, 4.4, 5.1 y 5.2.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Posología Tybost se emplea en combinación con atazanavir o darunavir, por tanto se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de atazanavir o de darunavir. Tybost se debe tomar por vía oral, una vez al día, con alimentos. En las tablas 1 y 2 se presentan las dosis de Tybost y del inhibidor de la proteasa, atazanavir o darunavir, administrado de forma concomitante. Tabla 1: Pautas de dosificación en adultos Dosis de Tybost Dosis del inhibidor de la proteasa del VIH-1 150 mg una vez al día Atazanavir, 300 mg una vez al día Darunavir, 800 mg una vez al día Tabla 2: Pautas de dosificación en adolescentes de 12 años o mayores que pesen ≥ 35 kg Peso corporal (kg) Dosis de Tybost Dosis del inhibidor de la proteasa del VIH-1 ≥ 40 150 mg una vez al día Atazanavir, 300 mg una vez al día Darunavir, 800 mg una vez al día 35 a < 40 150 mg una vez al día Atazanavir, 300 mg una vez al día Si el paciente omite una dosis de Tybost en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, debe tomar Tybost lo antes posible con alimentos y continuar su pauta habitual de administración en combinación con atazanavir o darunavir. Si un paciente omite una dosis de Tybost durante más de 12 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No hay datos disponibles a partir de los cuales se pueda hacer una recomendación de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de la dosis de cobicistat en los pacientes con insuficiencia renal, incluidos los que padecen una insuficiencia renal grave. No se ha estudiado cobicistat en los pacientes que reciben diálisis; por lo tanto, no se puede dar ninguna recomendación para estos pacientes. Se ha demostrado que cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina a causa de la inhibición de la secreción tubular de creatinina. En los pacientes que tengan un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min, no se debe comenzar el tratamiento con cobicistat si algún medicamento administrado de forma concomitante (p. ej. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxilo o adefovir) requiere ajuste de la dosis en función del aclaramiento de creatinina. Ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2. Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de la dosis de cobicistat en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por tanto, no se recomienda el uso de Tybost en estos pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de cobicistat administrado de forma concomitante con atazanavir en niños de entre 0 y menos de 12 años, o que pesen menos de 35 kg. No se ha establecido la seguridad y eficacia de cobicistat administrado de forma concomitante con darunavir en niños de entre 0 y menos de 12 años, o que pesen menos de 40 kg. No se dispone de datos. Forma de administración Tybost se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). El comprimido recubierto con película no se debe masticar ni machacar.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Está contraindicada la administración concomitante con medicamentos que son altamente dependientes de CYP3A para el aclaramiento y para los que concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales. Por lo tanto, Tybost no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que incluyen, entre otros, los siguientes (ver las secciones 4.4 y 4.5): antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1: alfuzosina antiarrítmicos: amiodarona, quinidina derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina inhibidores de la HMG-CoA reductasa: lovastatina, simvastatina neurolépticos/antipsicóticos: pimozida, lurasidona inhibidores de la PDE-5: sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía oral, triazolam Está contraindicada la administración concomitante con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A debido a la potencial pérdida del efecto terapéutico. Por lo tanto, Tybost no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que incluyen, entre otros, los siguientes (ver las secciones 4.4 y 4.5): antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína antimicobacterianos: rifampicina medicamentos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum) La administración concomitante con dabigatrán etexilato, un sustrato de la glucoproteína P (P-gp), está contraindicada (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo basado en CYP3A y es un sustrato del CYP3A. Se observa un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A (incluyendo atazanavir y darunavir) cuando se administran de forma concomitante con cobicistat. La administración concomitante de cobicistat con medicamentos que tienen uno o varios metabolitos activos formados por el CYP3A puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos metabolitos activos (ver sección 4.4). Cobicistat es un inhibidor débil del CYP2D6 y se metaboliza, en menor grado, a través del CYP2D6. La administración concomitante con cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP2D6 (ver las secciones 4.3 y 4.4). Cobicistat inhibe los transportadores P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 y OATP1B3. La administración concomitante de Tybost con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento de la concentración plasmática de los medicamentos administrados de forma concomitante (ver sección 4.4). No se prevé que cobicistat inhiba a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19. No se prevé que cobicistat induzca a CYP3A4, o P-gp (MDR1). A diferencia de ritonavir, cobicistat no es un inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Si se cambia de farmacopotenciador de ritonavir a cobicistat, hay que tener precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con Tybost, en particular si las dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante se han titulado o ajustado durante el uso de ritonavir como farmacopotenciador (ver sección 4.4). Uso concomitante contraindicado Se aprecia que los medicamentos que sufren un metabolismo extenso por el CYP3A y que tienen un elevado metabolismo de primer paso son los más sensibles a aumentos grandes de la exposición, al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Está contraindicada la administración concomitante de cobicistat con medicamentos como la dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, amiodarona, quinidina, pimozida, lurasidona, alfuzosina, simvastatina, lovastatina y sildenafilo, que dependen en gran medida del CYP3A para su aclaramiento y cuyas concentraciones plasmáticas altas se asocian a reacciones adversas graves o potencialmente mortales (ver sección 4.3). La administración concomitante de cobicistat con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A (como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat y, en consecuencia, una disminución de las concentraciones de atazanavir o darunavir reforzados, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la posible aparición de resistencias (ver sección 4.3). Uso concomitante no recomendado La administración concomitante de cobicistat con medicamentos que son inductores moderados o débiles del CYP3A puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat y, en consecuencia, una disminución de las concentraciones de atazanavir o darunavir reforzados, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la posible aparición de resistencias. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, etravirina, efavirenz, nevirapina y bosentán (ver tabla 3). La administración concomitante de cobicistat con medicamentos inhibidores del CYP3A puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, itraconazol, ketoconazol y voriconazol (ver tabla 3). No se debe utilizar cobicistat administrado de forma concomitante con atazanavir o darunavir, en combinación con otro fármaco antirretroviral que precise farmacopotenciación mediante administración concomitante de un inhibidor del CYP3A4 para alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas deseadas (es decir, otro inhibidor de la proteasa). No se han establecido las recomendaciones de dosificación en cuanto a dichas combinaciones, y la administración concomitante puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de atazanavir, darunavir y/o de los otros fármacos antirretrovirales que precisan farmacopotenciación, lo que se traduce en la pérdida de actividad antiviral y la aparición de resistencia. Otras interacciones Las interacciones entre cobicistat y los medicamentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran a continuación en la tabla 3 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”). Estas interacciones se basan en estudios de interacción medicamentosa o de interacciones previstas, a causa de la magnitud esperada de la interacción, y el potencial de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales o de pérdida de eficacia. Para más interacciones medicamentosas con atazanavir o darunavir, al usar Tybost, se deben consultar las correspondientes Fichas Técnicas o Resúmenes de las Características de aquellos productos. Tabla 3: Interacciones entre cobicistat y otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del fármaco Cambio porcentual medio en AUC, Cmáx, Cmín Recomendación relativa a la administración concomitante con cobicistat 150 mg y atazanavir o darunavir ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) Tenofovir disoproxilo1 Se prevé que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con cobicistat aumente la concentración plasmática de tenofovir. Tenofovir: AUC: ↑ 23% Cmáx: ↑ 55% Este aumento no se considera clínicamente relevante y no precisa un ajuste de la dosis de tenofovir disoproxilo. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) Efavirenz (dosis única de 600 mg) Se prevé que la administración concomitante de efavirenz y cobicistat disminuya las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↓ 13% Cmín: ND Las concentraciones plasmáticas de atazanavir o darunavir pueden disminuir a consecuencia de una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. No se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4). Etravirina Interacción no estudiada. Se prevé que la administración concomitante de etravirina y cobicistat disminuya las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir o darunavir pueden disminuir a consecuencia de una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. No se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4). Nevirapina Interacción no estudiada. Se prevé que la administración concomitante de nevirapina y cobicistat disminuya las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de nevirapina pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir o darunavir pueden disminuir a consecuencia de una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. No se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4). Rilpivirina Interacción no estudiada. Se prevé que la administración concomitante de rilpivirina y cobicistat aumente la concentración plasmática de rilpivirina. No se prevé que rilpivirina afecte a la concentración plasmática de cobicistat. No se requiere un ajuste de la dosis de rilpivirina al usar atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat de forma concomitante con rilpivirina. Antagonistas del CCR5 Maraviroc Interacción no estudiada. Maraviroc es un sustrato del CYP3A y su concentración plasmática aumenta al administrarse de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A. Cuando se administre de forma concomitante maraviroc y Tybost, los pacientes deben recibir 150 mg de maraviroc, dos veces al día. Para más detalles, consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de maraviroc. ANTIINFECCIOSOS Antifúngicos Ketoconazol Interacción no estudiada. Las concentraciones de ketoconazol y/o cobicistat pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Cuando se administre ketoconazol con Tybost, la dosis diaria máxima de ketoconazol no debe superar los 200 mg por día. Es preciso tomar precauciones y se recomienda realizar una monitorización clínica durante la administración concomitante. Itraconazol Voriconazol Posaconazol Fluconazol Las concentraciones de itraconazol, fluconazol y posaconazol pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Se recomienda una monitorización clínica durante la administración concomitante con Tybost. Cuando se administre con cobicistat, la dosis diaria máxima de itraconazol no debe superar los 200 mg por día. No se debe utilizar voriconazol a menos que se considere que el posible beneficio supera los riesgos que se asocian al efecto impredecible sobre las concentraciones plasmáticas. Antimicobacterianos Rifabutina (150 mg en días alternos)/Elvitegravir (150 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) La administración concomitante de rifabutina, un potente inductor del CYP3A, puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Cobicistat: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↓ 66% Rifabutina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ 25-O-desacetil-rifabutina: AUC: ↑ 525% Cmáx: ↑ 384% Cmín: ↑ 394% No se recomienda la administración concomitante de cobicistat con rifabutina. Si la combinación es necesaria, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces por semana en días establecidos (por ejemplo, lunes-miércoles-viernes). Es preciso incrementar la monitorización de las reacciones adversas asociadas a rifabutina, incluyendo neutropenia y uveítis, debido al aumento previsto de la exposición a desacetil-rifabutina. No se ha estudiado una disminución ulterior de la dosis de rifabutina. Se debe tener en cuenta que es posible que una dosis de 150 mg dos veces por semana no proporcione una exposición óptima a rifabutina, con el consiguiente riesgo de resistencia a rifabutina y el fracaso del tratamiento. Antibióticos macrólidos Claritromicina Interacción no estudiada. Las concentraciones de claritromicina pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Las concentraciones de claritromicina pueden estar aumentadas por la administración concomitante de cobicistat. Para la administración concomitante con atazanavir/cobicistat, se debe sopesar el uso de otros antibióticos. Para las recomendaciones de dosificación, consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de atazanavir. Al administrar de forma concomitante claritromicina con darunavir/cobicistat, consulte las recomendaciones de dosificación en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de darunavir. ANTINEOPLÁSICOS Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Interacción no estudiada. Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con Tybost, lo que se traduce en la posibilidad de aumento de reacciones adversas asociadas generalmente a estos medicamentos antitumorales. GLUCOCORTICOIDES Corticosteroides Corticosteroides metabolizados principalmente por CYP3A (incluidos betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona). Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat, dando como resultado una reducción de las concentraciones séricas de cortisol. El uso concomitante de cobicistat y corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p. ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos de los corticosteroides, incluido síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, particularmente para un uso a largo plazo. Para la administración concomitante de corticosteroides administrados por vía cutánea sensibles a la inhibición de CYP3A, consulte la información de prescripción del corticosteroide para conocer las condiciones o usos que aumentan su absorción sistémica. ANTIDIABÉTICOS ORALES Metformina Interacción no estudiada. Cobicistat es un inhibidor reversible de MATE1 y las concentraciones de metformina pueden aumentar cuando se administra de forma concomitante con cobicistat. En los pacientes que reciben tratamiento con Tybost se recomienda realizar una cuidadosa monitorización del paciente y ajustar la dosis de metformina. ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Metadona Metadona: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ No se requiere un ajuste de la dosis de metadona. Buprenorfina/Naloxona Buprenorfina: AUC: ↑ 35% Cmáx: ↔ Cmín: ↑ 66% Naloxona: AUC: ↓ 28% Cmáx: ↓ 28% No se requiere un ajuste de la dosis de cobicistat. ANTICONCEPTIVOS ORALES Drospirenona/etinilestradiol (3 mg/0,02 mg dosis única)/ Darunavir (800 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Drospirenona: AUC: ↑ 58 % Cmáx: ↔ Cmín: NC Etinilestradiol: AUC: ↓ 30 % Cmáx: ↔ Cmín: NC Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol disminuyen tras la administración concomitante de drospirenona/etinilestradiol con darunavir/cobicistat. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se usen anticonceptivos que contienen estrógenos de forma concomitante con darunavir/cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de drospirenona aumentan tras la administración concomitante de drospirenona/etinilestradiol con darunavir/cobicistat. En caso de uso concomitante de drospirenona/etinilestradiol con darunavir/cobicistat, se recomienda realizar una monitorización clínica debido al potencial de hiperpotasemia. Drospirenona/etinilestradiol (3 mg/0,02 mg dosis única)/Atazanavir (300 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Drospirenona: AUC: ↑ 130 % Cmáx: ↔ Cmín: NC Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: NC Las concentraciones plasmáticas de drospirenona aumentan tras la administración concomitante de drospirenona/etinilestradiol con atazanavir/cobicistat. En caso de uso concomitante de drospirenona/etinilestradiol con atazanavir/cobicistat, se recomienda realizar una monitorización clínica debido al potencial de hiperpotasemia. Norgestimato/Etinilestradiol Interacción no estudiada. Las concentraciones de norgestimato pueden afectarse al administrarse de forma concomitante con cobicistat. No se dispone de datos para dar recomendaciones respecto al uso de darunavir/cobicistat o atazanavir/cobicistat con otros anticonceptivos orales que no sean drospirenona/etinilestradiol. Se debe considerar el uso de otros métodos anticonceptivos. ANTIARRÍTMICOS Disopiramida Flecainida Lidocaína sistémica Mexiletina Propafenona Interacción no estudiada. Las concentraciones de estos medicamentos antiarrítmicos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Es preciso tomar precauciones y se recomienda realizar una monitorización clínica durante la administración concomitante de estos medicamentos antiarrítmicos y Tybost. Digoxina (dosis única de 0,5 mg)/Cobicistat (dosis múltiples de 150 mg) Las concentraciones plasmáticas de digoxina pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Digoxina: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 41% Cmín: ND La concentración máxima de digoxina aumenta al administrarse de forma concomitante con Tybost. Inicialmente, debe recetarse la dosis más baja de digoxina. Deben monitorizarse las concentraciones séricas de digoxina y se deben usar para el ajuste de la dosis de digoxina para obtener los efectos clínicos deseados. ANTIHIPERTENSIVOS Metoprolol Timolol Interacción no estudiada. Las concentraciones de los betabloqueantes pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Se recomienda realizar una monitorización clínica y puede ser necesario reducir la dosis cuando estos betabloqueantes se administren de forma concomitante con Tybost. Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo Interacción no estudiada. Las concentraciones de los antagonistas de los canales del calcio pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Se recomienda realizar una monitorización clínica de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se administren de forma concomitante con Tybost. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA Bosentán Interacción no estudiada. La administración concomitante de bosentán y cobicistat puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Las concentraciones plasmáticas de atazanavir o darunavir pueden disminuir a consecuencia de una disminución de las concentraciones plasmáticas de cobicistat, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. No se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4). ANTICOAGULANTES Dabigatrán Interacción no estudiada. La administración concomitante con Tybost puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con efectos similares a los observados con otros inhibidores potentes de la P-pg. La administración concomitante de cobicistat con dabigatrán está contraindicada. Apixabán Rivaroxabán Edoxabán Interacción no estudiada. La administración concomitante con cobicistat puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de los ACOD, que puede provocar un mayor riesgo de hemorragia. No se recomienda la administración concomitante de apixabán, rivaroxabán o edoxabán con Tybost. Warfarina Interacción no estudiada. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas por la administración concomitante con cobicistat. Se recomienda monitorizar el cociente internacional normalizado (international normalised ratio, INR) durante la administración concomitante con Tybost. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Clopidogrel Interacción no estudiada. Se prevé que la administración concomitante de clopidogrel con cobicistat disminuya la concentración plasmática del metabolito activo de clopidogrel, lo que puede disminuir la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel. No se recomienda la administración concomitante de clopidrogrel con cobicistat. Prasugrel Interacción no estudiada. No se prevé que cobicistat tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de prasugrel. No se requiere un ajuste de la dosis de prasugrel. ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina (200 mg dos veces al día)/Elvitegravir (150 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) La administración concomitante de carbamazepina, un potente inductor del CYP3A, puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de cobicistat. Cobicistat: AUC: ↓ 84% Cmáx: ↓ 72% Cmín: ↓ 90% Carbamazepina: AUC: ↑ 43% Cmáx: ↑ 40% Cmín: ↑ 51% 10,11-epóxido de c arbamazepina: AUC: ↓ 35% Cmáx: ↓ 27% Cmín: ↓ 41% La carbamazepina, un potente inductor del CYP3A, reduce las concentraciones plasmáticas de cobicistat y las de atazanavir o darunavir, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias. La administración concomitante de cobicistat con carbamazepina está contraindicada (ver sección 4.3). AGONISTAS BETA INHALADOS Salmeterol Interacción no estudiada. La administración concomitante de salmeterol con cobicistat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de salmeterol. El aumento de las concentraciones plasmáticas de salmeterol se asocia a la potencial aparición de reacciones graves y/o potencialmente mortales. No se recomienda la administración concomitante de salmeterol con Tybost (ver sección 4.4). INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Se prevé que las concentraciones plasmáticas de pitavastatina, fluvastatina o pravastatina aumenten al administrarse de forma concomitante con atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat. Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante cobicistat con pitavastatina. Para más información sobre el uso en combinación con estos medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de atazanavir o de darunavir. Rosuvastatina (10 mg dosis única)/Atazanavir (300 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Rosuvastatina: AUC: ↑ 242 % Cmáx: ↑ 958 % Cmín: NC Cobicistat: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentan cuando se administra de forma concomitante con atazanavir/cobicistat. En caso de que la administración concomitante sea necesaria, no se excederá la dosis diaria de 10 mg de rosuvastatina y se recomienda realizar una monitorización clínica por seguridad (p. ej.: miopatía). Rosuvastatin (10 mg dosis única)/Darunavir (800 mg una vez al día)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Rosuvastatina: AUC: ↑ 93 % Cmáx: ↑ 277 % Cmín: NC Cobicistat: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentan cuando se administra de forma concomitante con darunavir/cobicistat. Se recomienda comenzar con la menor dosis posible de rosuvastatina y realizar un ajuste de la dosis en función de la respuesta clínica, junto con una monitorización por seguridad (p. ej.: miopatía). Atorvastatina (10 mg dosis única)/Atazanavir (300 mg)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Atorvastatina: AUC: ↑ 822 % Cmáx: ↑ 1785 % Cmín: NC Cobicistat: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan cuando se administra de forma concomitante con atazanavir/cobicistat. No se recomienda la administración concomitante. Atorvastatina (10 mg dosis única)/Darunavir (800 mg)/Cobicistat (150 mg una vez al día) Atorvastatina: AUC: ↑ 290 % Cmáx: ↑ 319 % Cmín: NC Cobicistat: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan cuando se administra de forma concomitante con darunavir/cobicistat. En caso de que la administración concomitante sea necesaria, se recomienda comenzar con una dosis de atorvastatina de 10 mg y realizar un ajuste de la dosis en función de la respuesta clínica, junto con una monitorización por seguridad (p. ej.: miopatía). INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (PDE-5) Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo Interacción no estudiada. Los inhibidores de la PDE-5 se metabolizan principalmente a través de CYP3A. La administración concomitante con cobicistat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo, que pueden provocar reacciones adversas asociadas a los inhibidores de la PDE-5. La administración concomitante de Tybost con sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección 4.3). Se debe tener precaución, incluyendo la consideración de reducir la dosis, cuando se administre de forma concomitante Tybost con tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Para el tratamiento de la disfunción eréctil, cuando se administren de forma concomitante con Tybost, se recomiendan dosis únicas no mayores de 25 mg en 48 horas para sildenafilo, de 2,5 mg en 72 horas para vardenafilo o de 10 mg en 72 horas para tadalafilo. ANTIDEPRESIVOS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Trazodona Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la trazodona pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Puede ser necesario ajustar la dosis de la mayoría de medicamentos de tipo ISRS, al administrarse de forma concomitante con Tybost. INMUNOSUPRESORES Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Interacción no estudiada. Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Se recomienda realizar una monitorización terapéutica durante la administración concomitante con Tybost. NEUROLÉPTICOS Perfenazina Risperidona Tioridazina Interacción no estudiada. La administración concomitante de neurolépticos con cobicistat puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de neurolépticos. En el caso de estos neurolépticos, se puede sopesar la disminución de la dosis de neuroléptico con la administración concomitante con Tybost. SEDANTES/HIPNÓTICOS Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem Interacción no estudiada. Las concentraciones de estos sedantes/hipnóticos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. En el caso de estos sedantes/hipnóticos, puede ser necesario disminuir la dosis y se recomienda realizar una monitorización de las concentraciones. ANTIGOTOSOS Colchicina Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas de colchicina pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con cobicistat. Puede ser necesario reducir las dosis de colchicina. Cobicistat no se debe administrar de forma concomitante con colchicina en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. ND = no determinado NC = no calculado ACOD = anticoagulante oral directo 1 El estudio se llevó a cabo con tenofovir disoproxilo fumarato